169205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tri-(tiokarbamoilamino)-guandin-származékok és ezek fémkelátjainak előállítására

3 169205 4 hosszabb rövidebb reakcióidő ugyanazon eredményt adja, mint 100 C° hőmérséklet és reakcióidő. Célszerűen 60-120 C° közötti hőmérsékletet állítunk be, Ilyen körülmények mellett a teljes átalakuláshoz 3—5 óra reakcióidő szükséges. Az elért hozam az elméleti érték 60-90%-a között van. A fémkelátokat az I általános képletű vegyületekből oly módon állítjuk elő, hogy utóbbiakat valamely alkalmas fémsóval reagáltatjuk. Lényegében a legkülönbözőbb anionnal rendelkező sók is alkalmazhatók. Előnyösen a megfelelő acetátokat használjuk. Kationként a reakcióhoz minden szulfidképző fém szóba jöhet. A II általános képletű kelátok képzéséhez különösképpen Pb és Bi kationok alkalmazhatók. A fémkelátok reagáltatásához felhasználható oldószerrel szemben állított követelmények a következők: Az I általános képletű vegyületeket reakcióhőmérsékleten oldaniuk kell, illetve e vegyületeknek a re agái tatásakor oldatba kell menniök és a teljes átalakulás után a fémkelátoknak ki kell csapódniuk vagy más oldószer hatására kicsaphatónak kell lenniük. Előnyösen az I általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott oldószereket használjuk, kicsapószerként többek között vizet. Oldószerelegyek is alkalmasak, mint például dimetilformamid—alkohol—víz. A fémsóoldatok előállításához vizet, alkoholt, ketont vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A II általános képletű vegyületek előállításához előnyösen (-10)—100 C° közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A II általános fémkelátok előállítása az I általános képletű vegyületek elkülönítése nélkül is történhet. A reakciókörülmények „az egy reakcióelegy" felhasználásán alapuló eljárásnál alkalmazottakkal analóg. Az új vegyületek farmakológiai vizsgálatánál meglepő módon azt találtuk, hogy az 1 általános kép'etű anyagok, amelyekben R jelentése alkenil-csoport, különösen nagy kokcidiosztatikus hatással rendelkeznek. Ez a hatás a II általános képletű fémkelátoknál ugyancsak kimutatható. (A kokcidiosztatikus hatással rendelkező vegyületek aktivitásának mérési módszeréről az alábbi irodalom nyújt útmutatást:[Arch. Exp. Vet. Med. 28, 213, Heft 2 (1974)] A farmakológiai — parazitológiai vizsgálatok kiértékeléséből látható, hogy az I általános képletű vegyületek és ezek származékai biztos védelmet nyújtanak a kokcidiózis kórokozók által előidézett veszteségekkel szemben. A kórokozó fejlődésének ciklusa nem szakad meg teljesen, mivel . a kezelés alatt kismértékű oocisztakiválás lép fel. Ez lehetővé teszi a hatóanyagot tartalmazó takarmánnyal való táplálás során az immunitás kialakulását. Ennélfogva a tárgyalt vegyületek mind a Broiler-tenyésztésben mind a tojástyúknevelésben felhasználhatók. A guanidin-típusú vegyületek a gyomor-bél traktusban nehezen vagy egyáltalán nem szívódnak fel. így e vegyületeket az állati testben vagy tojásban visszamaradó anyagokkal kapcsolatos problémák nem jellemzik. Ezen szempont figyelembevételével fenti vegyületek a tojóstyükoknál fellépő kokcidiózis megelőzéséhez (profilaxis) és gyógyításához (terápia) alkalmazhatók. Az eddig ismert univerzális kokcidiosztatikumok nem alkalmazhatók a tojóstyúkállományban, mivel a tojásban maradékot ké-5 peznek. Továbbá fenti vegyületeket egyéb gazdasági szempontból jelentékeny kokcidiózisok esetén, mint például juhok és nyulak kokeidiózisa esetén alkalmazhatjuk. 10 A takarmányban a készítmény optimális koncentrációja a választott vegyülettől, az állatfajtától és a kezelés céljától, azaz a profilaxistól vagy a terápiától függ. Minden kívánt koncentráció elkészíthető, ha a hordozóanyagot megfelelően meg-15 választjuk és a hordozóanyag/hatóanyag arányát kellően beállítjuk. Általában azok a készítmények alkalmasak, amelyek körülbelül 0,005-025 súly% hatóanyagot tartalmaznak. ,Félkészítményekben a kontcentrációt célszerűen körülbelül l-30súly% 20 között állítjuk be. A toxikológiai eredmények kiértékelése az alábbiakat eredményezte: Az I általános képletű vegyület csupán fiatal csirkénél mutat közepes — csekély akkut toxicitást (lásd. 3. táblázat). Idősebb csir-25 kénél a vegyületek nem mutatnak toxikus hatást. Ez a fémkelátokra is vonatkozik. A standard készítményekhez - Zoalen (3,5-dinitro-toluolamid) és Metichlorpindol (3,5-diklór- 2,6-dimetil-4-piridinol) - képest a találmány sze-30 rinti vegyületek nagy elviselhetőséggel rendelkeznek, ami a guanidin-származékok hiányzó vagy csekély reszorpciójával magyarázható. Különösképpen megemlítendők azok a vizsgálati eredmények, ahol a kelátképző kationok a következők voltak: 35 Zn, Cu, Hg és Bi. Az I általános képletű vegyületek típusát tekintve analitikailag nem jelentkeznek problémák, mivel a vegyületek meghatározott hőmérsékleten olvadnak. A II általános képletű vegyületek azon-40 ban többé kevésbé jellegzetes bomlástermékkel rendelkeznek. Ezenkívül szokásos oldószerekben nehezen oldódnak. A II általános képletű vegyületek jellemzését ezért célszerűen IR spektrummal végezzük. Az I és 45 II szerkezetű típusok sávjainál figyelembe kell venni, hogy a molekula tiokarbamoíl része tautomer alakban léphet fel (tiol-tion-tautoméria). Vegyületképzésre jellemző a tiszta tionsáv (C=S) eltűnése 1200 cm""1 érték körül, (A spektrogrammok 50 kiértékelésével a Spectrochimica Acta 1976, 23A 2457-63 foglalkozik). 1. példa 55 10 g N,N',N"-triamino-guanidin-nitrát 100 ml dimetilformamiddal (DMF) készített oldatát, 15 ml vizet és 20 ml allil-mustárolajat 4 órán át keverés mellett 80 C°-ra melegítünk. Végezetül az oldószert vákuumban ledesztilálljuk és a szirupos maradékot 60 60 ml 60 C°-os vízzel kezeljük. Lehűtés után a trisz-(allil-tiokarbamoil-amino)-guanidint szűrjük, vízzel mossuk és rotációs bepárló edényben szárítjuk. Hozam: 18,5 g (az elméleti mennyiség 77%-a). A tisztításhoz metanolból vagy metanol/víz 2 : 1 65 arányú elegyéből kristályosítást végzünk, amikor is