169200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
169200 tuenssel helyettesített karbamidokkal vagy azok alkálifémsóival reagáltatunk, vagy megfelelően helyettesített benzolszulfinsav-halogenidokat, savas kondenzálószerek jelenlétében pedig megfelelően helyettesített szulfinsavakat vagy azok alkálifémsóit 5 N-R1 -N'-hidroxi-karbamidokkal reagáltatunk, és a reakcióterméket adott esetben sóképzés céljából lúgos szerekkel kezeljük. Az említett benzilszulfonil-karbamidsavészterek, 10 illetve -karbamidsavtioészterek az alkohol komponensben egy alkil- vagy árucsoportot vagy egy heterociklusos csoportot is tartalmazhatnak. Mivel ez a csoport a reakció közben úgy is lehasad, így kémiai szerkezetének nincs befolyása a végtermék 15 jellegére, emiatt tág határok között változtatható. Hasonló eset áll fenn a N-R1 -helyettesített karbaminsavészterek, illetve a megfelelő karbamidsavtioészterek esetében is. Karbamidsav-halogenidként elsősorban a kloridok 20 váltak be. Az eljárás során kündulóanyagként felhasználható benzolszulfonilkarbamidok a karbamidmolekula szulfonilcsoport felé eső részében helyettesítetlenek, illetve egy vagy több szubsztituenst tártai- 25 mázhatnak. Mivel ezek a szubsztituensek az aminokkal történő reakciónál lehasadnak, így jellegük szintén tág határok között változtatható. Az alkil-, aril-, acil- vagy heterociklusos-csoporttal helyettesített benzolszulfonilkarbamidokon kívül alkalmaz- 30 hatók a benzolszulfonilkarbamoilimidazolok és hasonló vegyületek vagy a biszbenzolszulfonilkarbamidok, amelyek a nitrogénatomok egyikén még egy további szubsztituenst, például rnetilcsoportot tartalmaznak. Ilyen bisz-(benzolszulfonü)-karba- 35 midokat, de N-benzolszulfonil-N'-acilkarbamidokat is például R1 -szubsztituenssel helyettesített aminokkal kezelhetünk és a kapott sókat megemelt hőmérsékleten, főként 100C° felett melegítjük. További lehetőség az, hogy R1 szubsztituenssel 40 helyettesített karbamidokból vagy olyan R1 szubsztituenst tartalmazó karbamidokból indulunk ki, amelyek a szabad nitrogénatomon egy vagy két szubsztituenssel helyettesítve vannak és ezeket a kiindulóanyagokat a II általános képletfí csoporttal 45 4-helyzetben helyettesített benzolszu-lfonamidokkal reagáltatjuk. Ilyen kiindulóanyagokként például a következő vegyületek jönnek számításba: N-ciklohexil-karbamid, a megfelelő N'-acetil-, 50 N'-nitro-, N'-ciklohexü-, N',N'-difenil- (mimellett a két fenilgyök helyettesítve is lehet, valamint közvetlenül vagy egy -CH2 -, —NH-, —O- vagy -S-hídtagon keresztül egymással kapcsolódhat), N'-metil-N'-fenü-, N',N'-diciklohexilkarbamidok, va- 55 lamint ciklohexil-karbamoil-imidazolok, -pirazolok vagy -triazolok, valamint a felsorolt vegyületek olyan származékai, amelyek a ciklohexíl-csoport helyett egy másik, az R1 szubsztituens értelmezési körébe tartozó egyéb szubsztituenst tartalmaznak. 60 izokarbamidéterek savas közegben is jó eredménnyel hasíthatok. A megfelelően helyettesített benzolszulfoniltiokarbamidok karbamid-csoportjaiban a kénatomnak az oxigénatomra való kicserélése önmagában ismert módon történhet, például oxidokkal vagy nehézfémek sóival, vagy oxidálószerek, mint hidrogénperoxid, nátriumperoxid, salétromossav vagy permanganátok alkalmazásával. A tiokarbamidok foszgénes vagy foszforpentakloridos kezeléssel is kénmentesíthetők. A köztitermékként kapott klórhangyasavamidinok, illetve karbodiimidek megfelelő műveletekkel mint elszappanosítással vagy víz addíciójával a benzilszulfonilkarb amid okká alakíthatók át. Azok a karbodiimidek, amelyekre a d) eljárásváltozat szerint víz addicionáltatható, előállíthatók például a megfelelően helyettesített tiokarbamidokból is. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjai a reakciókörülmények szempontjából messzemenő mértékben változtathatók és a mindenkori körülményekhez hozzáigazíthatók. így például a reakciókat oldószerek távollétében vagy jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kiindulóanyagok jellegétől függően az egyik vagy másik eljárásváltozat bizonyos esetekben egy-egy kívánt benzolszulfonilkarbamid-végtermék előállítására csak csekély hozammal alkalmazható vagy bizonyos eljárásváltozatok egyes végtermékek előállítására egyáltalán nem alkalmasak. Ilyen viszonylag ritkán előforduló eset szakember számára nem okoz nehézséget, mert a kívánt termék szintézisére valamely leírt más eljárásváltozat alkalmazható. A találmány szerinti benzolszulfonilkarbamidok vércukorcsökkentő hatása úgy állapítható meg, hogy e vegyületeket szabad alakban vagy nátriumsóik alakjában 10 mg/kg dózisban normál táplálékon tartott nyulaknak takarmányába keverjük be, majd a vércukorértéket az ismert Hagedron-Jensen módszerrel vagy egy automata elemzőkészülékkel hosszabb időn keresztül meghatározzuk. A következő táblázatban néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület vércukorcsökkentő hatását állítottuk össze: Táblázat Vércukorcsökkentő hatás nyulaknál %-ban 10 mg/kg dózisban, szájon át adagolt következő vegyületek esetében . . . óra eltelte után: I vegyület N-[4-03-N'-metil-N'-2-piridilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamid 11 vegyület A kündulóanyagként megnevezett benzolszulfonil-parabánsavak, -izokarbamidéterek, -izotiokarbamidéterek vagy -halogénhangyasavamidinok hasi- N-[4-(0-N'-2-kinoliI-N'-metilureidoetil)tása célszerűen lúgos hidrolízissel történhet. Az 65 -benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid 2
