169194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fájdalomcsillapító hatású N-alkenil-dekahidrozokinolinok előállítására
11 169194 12 5%-os vizes ecetsav keverékével demetilezzük. 1-metil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint kapunk, amely acetonitrilből való átkristályosítás után körülbelül 202-4 C°-on olvad. Elemzés: számított: C =78,32, H =9,45, N = 5,71, talált: C =78,37, H =9,17, N = 6,00. A vegyület az 1. példa szerinti eljárással N-demetilezhető 3a-(m-hidroxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8--dekahidroizokinolin előállítására. 3. példa Keveréket állítunk elő 2,31 g 3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a-4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolinból, 1,22 g allilbromidból, 1,20 g nátrium-hidrogénkarbonátból és 30 ml dimetilformamidból. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy lehűlése után azt jeges vízzel hígítjuk. A fenti reakcióban képződött 1 -allil-3a-(m-hidroxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint, mivel vízoldhatatlan, éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot elkülönítjük, szárítjuk és az étert vákuumban, szárazra-párlással eltávolítjuk. Az így előállított l-allil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin körülbelül 146-8 C°-on olvad etilacetátból való átkristályosítás után. A C1S H 25 N0 képletre vonatkozó elemzési eredmények: számított: C =79,66, H =9,29. N = 5,16, talált: C =79,55, H =9,11, N = 4,88. A fenti eljárást követve előállítottuk az l-(3-metil-but-2-enil)-3a-(nvhidroxiferiil)-l,2,3.3a,4.5,6.7, 7a.8-dekahidroizokinolint is. olvadáspont 113--5C" (szabad bázis). Elemzési eredmények a (';„ll: „NO képletre: számított: C =80.22, II -9.76. N = 4,68. talált: C =79,95. H = 10.02. N =4,42. A fenti eljárással más. találmány szerinti vegyületek állíthatók elő oly módon, hogy a lenti példában szereplő 3a-(m-hidroxifenil)-l .2,3,3a.4.5. 6.7.7a,8-dekahidroi/okinolint egy 3a-(tn-metoxifenil)-származékkal helyettesítjük, vagy allilbiomid helyett metallilbromidot. krotilbromidot vagy hasonló alkenilhalogcnidet alkalmazunk. Mint a fentiekben megállapítottuk, a fenti I. általános képlettel leírt vegyületek, amelyekben R-ben nincs jelen aszimmetrikus szénatom, két aszimmetria-centrumot tartalmaznak, 3a és 7a helyzetben, így a vegyületek négy diasztereoizomer alakjában, 2 racém-párként lehetnek jelen, amelye-5 ket cisz-dl és transz-dl racemátnak nevezünk. Bármely adott racém-pár optikai antipódjaira rezolválható a racemátnak egy optikailag aktív savval, például L(+)-mandulasawal vagy D(—)-mandulasawal való kezelésével. 10 Egy ilyen eljárás végrehajtása során az oldatban levő optikailag aktív mandulasavat (1/2 mól) hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 1 mólt tartalmaz például a transz-dl-hidroizokinolinból. Az L(4-)-15 -mandulasav és a transz-l(-)-dekahidroizokinolin izomer sója kicsapódik és izolálható. A sóból ismert eljárásokkal könnyen előállítható a szabad bázis. 20 Mint a korábbiakban kifejtettük, az 1. általános képlettel leírt vegyületek fájdalomcsillapító agonista és antagonista tulajdonságokkal egyaránt rendelkeznek. Míg a vegyületek képesek fájdalomcsillapító hatás előidézésére emberben, az a járulékos 25 tulajdonságuk, hogy egyidejűleg fájdalomcsillapító antagonistaként hatnak, nagymértékben csökkenti a konkrét gyógyszer addikciós kapacitását. Azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító antagonista aktivitása úgy érvé-30 nyesül, mint egy beépített biztosítóberendezés, amely a gyógyszer opiát-szerű fájdalomcsillapító hatása által okozott addikciós tulajdonságok csökkentése irányába hat. így a vegyületek fájdalommentes állapot kiváltására használhatók, minimális 35 fizikai függésre vezető kapacitás mellett Az I. általános képlettel leírt vegyületek fájdalomcsillapító • aktivitása az egér vonaglási teszttel és a patkány-farok rángatódzási vizsgálattal határozható 40 meg: mindkettő hagyományos módszer a fájdalomcsillapító hatás elérésére. Az l-allil-3a-(m-hidroxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin például gátolja egérben azt a vonaglást. amelyet ecetsav intraperitoneális injektálásával idéztünk elő. A 45 vegyület szubkután beadásával a következő eredmények érhetők el: 100 mg/kg 87',;-os gátlás. 20 mg/kg 707*-os gátlás, 5 mg/kg 57'.;;-os gátlás. 2 mg/kg - 677*-os' gátlás (valamennyi leolvasást a beadás után 1/2 órával végeztük). Orális úton való 50 bevitel esetén a vegyület a következő aktivitást mutatja: 81'7-os gátlás 100 mg/kg dózisban, 45-os gátlás 20 mg/kg dózis mellett (valamennyi leolvasás 1/2 óra után történt). Azt találtuk, hogy a naloxon teljesen, leállítja a vegyület gátló hatását a 20 mg/kg 55 szinten: ez arra mutat, hogy a vegyület opiát-típusú fájdalomcsillapító. A fenti vizsgálatokban a vegyületet szuszpenzió alajában visszük be. Ha a vegyületet oldhatóvá tesszük, például hidrokloriddá alakítjuk, valamivel aktívabbnak mutatkozik az 60 egér-vonaglási próbában: az IDS0 " (az a dózis, amely a vonaglás 507*-os gátlását eredményezi) szubkután bevitel esetén 0,5 mg/kg-nál kisebb. IIa a vegyület oldatát injektáljuk, az analgetikus aktivitás korai maximuma figyelhető meg: a maximális ak-65 tivitást 10-15 perccel az injektálás után állapít-6
