169192. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs hexahidro-dibenzo /b,d/pirán-9-on származékok előállítására - nyugtató, fájdalomcsillapító
9 169192 10 1,05 /2S/3H/60- és 6a-metil/, 1,20 /s/6H/w-metil/ és 0,79 /t/3H/-CH3/ppm, Mólsúly: m/3 = 386. Analízis: C2S H 38 0 3 képletre számított: C = 77,68%, H=9,91%, O = 12,42%, mért: C =78,39%, H =9,49%, O = 12,37%. dl-transz-l-hidroxi-3-(r,r-dimetilpentil)-6,6-dimetil-6,6a0,7,8,lO,lOaa-hexahidro-9H-dibenzofb ,d ]pirán-9-on, kitermelés: 31,4%, Rf = 0,40 szilikagélen, etilacetát-benzol 20 : 80 rendszerben, UV-spektrum (etanolban): Xmax = 208 iryu (e = 48 215), MMR-spektrum (CDCl3 -ban): 5 = 6,35 /m/2H/H2 és H4 /, 4,25-4,05 /m/2H/H9 a/J és H l0 o/3), 1,48, 1,10 /2S/3H/6/3- és 6a-CH3 /, 1,20 /s/6H/a-CH 3 / és 0,80 /t/3H/w-metil/ ppm. Mólsúly: m/e = 344. Analízis: C22 H 32 0 3 képletre számított: C =76,70%, H =9,36%, O = 13,93%, mért: C =76,50%, H =9,30%, 0 = 14,23%, 2. példa dl-transz-l-acetoxi-3-(l '.l'-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6aj3,7,8,10,10aa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on előállítása 500 mg dl-transz-l-hidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6aß,7,8,10,10aa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, 5 ml ecetsavanhidrid és 5 ml piridin elegyét 16 órán át inert gázatmoszférában keverjük. Az elegyet ezután jégre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot 1 n sósavoldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban történő' bepárlás után 450 mg dl-transz-1-acjetoxi-3-(r,r-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a|3,7, 8,10,10aa-hexalűdro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont kapunk viszkózus olajként. Rf = 0,33, szilikagélen, etilacetát-benzol 10:90 rendszerben, IR-spektrum (kloroformban): jellemző sávok 5,62, 5,80 és 8,28 ju-nál, mólsúly: m/e = 414. 3. példa dl-transz-l-hidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6o0,7,8,lO,lOaa-hexahidro-9H-dibenzofb ,d ]pirán-9-on előállítása 2,5 g, a 7. példa szerint előállított 3-(r,l'-dimetil-heptil)-7,8-dihidro-l-hidroxi-spiro(9H-dibenzo[b,d]pirán-9,2'-[l,3]-dioxolán)-6(10H)-on 50ml éteres oldatát 35%-os benzolos bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid nátriumsó oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át reagáltatjuk, majd 5 jég és 1 n sósavoldat elegyére öntjük. A szerves fázist éterrel extraháljuk, és az étert lepárolva szilárd termék keletkezik, melyet benzolban oldunk. A benzolos oldatot egy éjszakán át alumíniumoxiddal forraljuk visszafolyatás közben. A 10 meleg oldatból szűréssel eltávolítjuk az alumíniumoxid-felesleget, és a benzolos oldatot bepárolva dl-3-(l ',r-dimetil-heptil)-6,6a,7,8-tetrahidro-l-hidroxi-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont kapunk. A dl-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6a,7,8-tetrahidro-l-15 -hidroxi-9H-díbenzo[b,d]pirán-9-ont 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és fémlítium —80 C°-os folyékony ammóniás oldatához csepegtetjük. Az oldathoz mindaddig lítiumforgácsot adunk, amíg a szabad oldott lítium jelenlétét jelző kék szín meg 20 nem marad. A teljes hozzáadagolás után a jelenlevő lítiumfelesleg eltávolítására ammóniumkloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, nitrogénatmoszférában, majd 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és etilacetát-25 tal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát csökkentett nyomáson végzett lepárlásával nyers terméket kapunk. Ezt 50 g szilikagélen benzolos oldatból, eluensként 2% etilacetátot tartalmazó 30 benzolt használva kromatografáljuk. Ily módon dl-transz-l-hidroxi-3-(r,r-dimetil-heptil)-6,6a,7,8, 10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont kapunk. A fenti eljárással a következő vegyületek is 35 előállíthatók: dl-transz-l-acetoxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo [b ,d]pirán-9-on, 40 dl-transz-1 -hidroxi-3-(l ',2'-dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, dl-transz-1 -hidroxi-3-(n-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-45 -dibenzo[b,d]pirán-9-on. Mint már említettük, az I általános képletű vegyületek alkalmazhatók emlősök félelmének és/vagy depressziójának kezelésében, valamint 50 ugyancsak emlősökben nyugtató és fájdalomcsillapító hatásuk van. A fenti hatások standard laboratóriumi kísérletekben mutathatók ki, például a d 1 -transz-1 -hidroxi-3-( 1', 1 '-dimetil-heptil)-6,6-dimetil- 6,6a(3,7,8,10,10aa-hexahidro-9H-dibenzo[b ,d] p irán -55 -9-on hatékonyan gátolja a muricid hatást patkányokban (minimális hatékony dózis: 2,5 mg/kg szájon át adagolva). A muricid patkány vizsgálat egyike azoknak a vizsgálatoknak, melyben a depresszióellenes és étvágycsökkentő hatású vegyületek 60 aktivitást mutatnak. Ugyancsak ugyanez a vegyület kiváló hatást mutatott súlyosan sebesült patkányok megnyugtatásában, 1,25 mg/kg minimális hatásos dózisban, orális adagolás mellett. Ez a teszt alkalmas volt az eddigiekben a diazepam- és klór-65 diazepin-típusú vegyületek nyugtató hatásának meg-5
