169192. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs hexahidro-dibenzo /b,d/pirán-9-on származékok előállítására - nyugtató, fájdalomcsillapító
3 jelent, Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot jelenthet, és a két R csoport egyforma, és jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy vala- 5 mely II általános képletű tetrahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-on-származékot, mely képletben R és R, a fent megadott, redukálunk, és kívánt esetben a keletkezett, megfelelő, R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületet acilezzük, mikor is olyan 10 I általános képletű vegyület keletkezik, melyben R2 csoport alkanoilcsoportot képvisel. Rí 7—10 szénatomos normál-alkil-csoport az n-heptil-, n-oktil-, n-nonil- és n-decií-csoport. A IV általános képletű csoportban R3 például szek-butil-, 15 izobutil-, izoamil-, terc-amil-, n-amil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 3-metil-2-butil-, 2-hexil-, 1-hexil-, 3-hexil-, 4-metil-l-pentil-, 3-metil-l-pentil-, 3-metil-2-pentil-, neopentil-, 3,3-dimetil-l-butil-, 3,3-dimetil-l-pentil-, 2-metil-2-butenil-, 2-metil-2-propenil-, allil-, metallil- 20 vagy krotilcsoport. A fenti R3 csoportot tartalmazó IV általános képletű Rí csoport például az 1,2-dimetilheptil-, 1,1-dimetilheptil-, 1,2-dimetilhexil-, 1,1-dimetilpentil-, 1-metiloktil-, 1-metilheptil-, 1-metilhexil-, 25 1,2-dimetil-3-hexenil-, 1,1 -dimetil-2-heptenil- vagy az l-metil-2-butenil-csoport. Az R2 csoport 1-4 szénatomos alkanoilcsoport jelentése az acetil-, propionil-, n-butiril- és izobutirilcsoport. A fenti I általános képletű vegyület például a 30 következő vegyületeket ábrázolja: l-acetoxi-3-n-heptil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, l-propioniloxi-3-(l '-metil-heptil)-6,6- 35 -dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo [b ,d ]pirán-9-on, 1 -hidroxi-3-( 1', 1 '-dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, 40 l-butiroxi-S-tr^'-dimetil-pentiO-ó.ó-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, l-hidroxí-3-n-heptil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H- 45 -dibenzo [b ,d ]pirán-9-on, l-hidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-hexil)-6,6--dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, l-acetoxi-3-n-heptil-6,6a,7,8,10,10a- 50 -hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, l-propionoxi-3-(r-metil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b ,d]pirán-9-on, l-hidroxi-3-(l',l '-dimetil-hexil)- 55 -6,6a,7,8,l 0,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, l-n-butiroxi-3-(l ',1 '-dimetil-pentil)-6,6--dimetil-6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on. 60 Az I általános képletű vegyületeket, melyekben R, Rí és R2 a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet redukálunk. A redukciós lépés valamely aktív fémmel, előnyösen lítium- 65 4 mai, folyékonv ammóniában végzett reakcióval hajtható végre. A 10,10a-kettőskötés ily módon végzett redukciója túlnyomórészt transz-ketont eredményez, mimellett a megfelelő cisz-izomer kisebb mennyiségben képződik. Az izomereket szilikagélen végzett kromatográfiával választjuk el. Az R2 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületeket az l-hidroxi-dibenzo[b,d]pirán-9-on-vegyületek acilezésével állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületek a 6a- és 10a-helyzetekben aszimmetriacentrumokat tartalmaznak. Ezenkívül az alkil-oldalláncon is tartalmazhatnak aszimmetriacentrumot, például ha Rj 1,2-dimetil-heptil-csoportot jelent, két aszimmetriacentrum is van jelen az oldalláncban. A fentiekben ismertetett Fahrenholtz-szintézis, melyben a kettőskötés a 6a(10a)-helyzetből 10(10a)-helyzetben izomerizálódik, egy racemátot eredményez, melyben a Céa-helyzet aszimmetrikus, mivel az ott álló hidrogén a kondenzált dibenzopirán-gyűrű síkja alatt és felett egyaránt elhelyezkedett. A 10(10a)-kettőskötésnek például egy aktív fémmel, folyékony ammóniával végzett hidrogénezése a Ci0a-helyzetben egy második aszimmetriacentrumot eredményez, azonban a hidrogénatom a hidrogénezés vagy redukció körülményei között a C6a -h e lyzet hidrogénatomjához képest elsősorban transz-helyzetbe lép be, és emellett csak egy sokkal kisebb mennyiségű cisz-konfigurációjú vegyület keletkezik. így egy olyan vegyület szintézise, melynek oldallánca nem tartalmaz aszimmetriacentrumot, így például az 1-hidroxi-3-0 ',1 '-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10, 10a-hexahidro-9H-dibenzo[b ,d]pirán-9-on szintézise két racemátot vagy racém párt eredményez, melyben a transz-racemát dominál. Az olyan vegyületek, mint például az l-hidroxi-3-(l',2'-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, melyek tehát az oldalláncban két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, összesen 4 aszimmetriacentrummal rendelkeznek, mégpedig a 6a-, 10a-helyzetekben, valamint az oldallánc 1- és 2-helyzetében, összesen 16 lehetséges izomerként vannak jelen, mely 8 racemátot jelent. A találmány szerinti eljárásban használt II általános képletű kiindulási vegyületeket a Fahrenholtz és munkatársai által kidolgozott eljárás szerint állítjuk elő. Ezen eljárás során egy alkil-rezorcinolt valamely dialkil-aceto-glutaráttal kondenzálunk, majd egy fémhidriddel végzett ciklizálással III általános képletű vegyületet kapunk. A III általános képletű vegyületet ezután egy keton-védő szerrel reagáltatjuk. A keletkezett a-védett ketont ezután valamely metil-Grignard vegyülettel vagy fémhidriddel reagáltatjuk, és savas kezeléssel eltávolítva a keton-védőcsoportot, IV általános képletű csoportot tartalmazó V általános képletű vegyület keletkezik, melyben R* jelentése metilcsoport, illetve hidrogénatom. A fenti eljárás során alkalmazott keton-védőcsoport bármely, az irodalomból ismert és általánosan használt védési módszer lehet, így egy ketál, enoléter, tioenoléter vagy enamin, melyek savval kezelve könnyen eltávolíthatók. A 9-keto-csoport védésének előnyös módja a ketálképzés. 2
