169191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrofenolsav-aldóz származékok előállítására
3 169191 4 sal rendelkezik. A mikofenol-savat a psoriasis és a hiperurikémia kezelésében is használják. A ndkofenol-sav természetes metabolitjának, a mikofenolsav-glükuronidnak is van dagat-ellenes hatása. 5 A találmány tehát az I általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, mely képletben R jelentése hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és 10 R'jelentése a) ß-D-glükopiranozil, b) |3-D-galaktopiranozil, c) j3-D-allopiranozil, 15 d) ß-D-gulopiranozil, e) j3-D-ribofuranozil, f) 0-D-ribopirazonil- vagy g) ß-D-xilopiranozilcsoport, vagy ha R jelentése a fent megadott rövidszénláncú 20 alkoxicsoport, akkor R' C2 -C 4 -alkanoil- vagy benzoilcsoporttal peracilezett bármely a)—g) csoportot is jelenthet. A találmány kiterjed az I általános képletű 25 vegyületek, — ahol R jelentése hidroxilcsoport — gyógyászatilag alkalmas alkálifém- vagy alkáliföldfém sóinak előállítására is. Azok az 1 általános képletű vegyületek, melyek 30 képletében R' jelentése a/, a)—g) csoportok valamelyike, befolyásolják a gazdaállatba a/ átültetett tumorsejtek növekedését, alkalmasak azok.,, hatásmechanizmusának tanulmányozására, valamint a psoriasis és a köszvériy kezelésére. 35 * Azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknél R' jelentése peracilezett a)-g) csoport, hasznos intermedierek. 40 A szubsztituenseknéi a rövidszénláncú alkoxi-csoportban az alkilcsopört egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az intermedier vegyületek R' csoportjánál d peracilezéí. a/ össze'- hithoxilcsoportok acilezését jelenti. 45 A sok esetében a/ alkálifém- vag\ a/ alkáliibidfémsót úgy \álas/tjuk meg, hogy előnyös, pl. könnyen oldódó formához jussunk, vagy. hogy megkönnyítsük a kristályosodást, de a sónak min- 50 den esetben gyógyászatilag alkalmasnak kell lennie. Előnyösek a nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium-és kakiumsók. A találmány szerint a xegyületeket nem a gli- 55 kozidok előállításánál szokásos módszerekkel állítjuk elő. Például a természetben előforduló 0-D-glükuronid metabolitot [K. Ando, S. Suzuki és M. Arita, J. antibiotics 23 (8) 408-413 (1970)1 Koenigs—Knoor szintézissel állították elő 60 (H. Krauch és W. Kunz „Organic Name Reactions" John Wiley and Sons. New York, N.Y., 1964., 314). A találmány szerinti új vegyületek előállítására viszont nem alkalmas a Koenigs—Knorr-féle módszer. 65 A találmány szerinti eljárásban por-O-acetil-glikozilhalogenidet reagáltatunk egy .mikafenolsav-ászterrel, nem nukleofil bázis jelenlétében. A kiindulási anyagokként használt mikofenolsav-észterek ismert anyagok [pl. J. Med. Chera. 14, 305 (1971)]. A kiindulási anyagként használt per O acil-glikozilhalogenidek is ismertek [pl. Adván. Carbohyd. Chem. 10, 207-256 (1955)]. Leggyakrabban" a per-O-acetil-glikozil-halogenideket használjuk, alkalmazhatók azonban más acil-glikozilhalogenidek is. A halogenidek közül leginkább a bromidokat és kloridokat alkalmazzuk, minthogy a jodidok hamar bomlanak, a fluoridok pedig kevésbé reakcióképesek. A reakcióhoz előnyösen nem-nukleofil bázisokat, például sztérikusan gátolt aminokat vagy kinolint használunk. Ezek a bázisok nem reagálnak a per-O-acil-glikozilhalogeniddel, de megkötik a felszabadult hidrogénhalogenidet. Különösen jó eredményt lehet elérni, ha a per-O-aceil-glikozilhalogenid mólaránya 1—3-szorosa a használt mikofenolsav-észterének. A reakciót előnyösen poláris aprotikus oldószer, például dimetilformamid jelenlétében végezzük. A reagenseket 50-100 C° körüli hőmérsékletre melegítjük, előnyösen 75—80 C°-ra. Ilyen körülmények mellett a reakció körülbelül 25-48 óra alatt fejeződik be. A fent leírt reuK-ió során keletkezett amin-hidtogénhalogenidet rendszerint oldószerrel, például xilollal vagy toluollal kicsapjuk több órán át hűtve. A xilol különösen alkalmas, nieií a dimetilformamiddal könnyen eltávohtható azeotrop elegyet alkot. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot oldószer ben, például dietrl-éterben oldjuk. Ha szükséges, a fel nem oldott szilárd anyagot ismét elkülönítjük, majd az éteres szűrletet vákuumban bepároljuk. Ily módon olyan I általános képletű vegyületet kapunk, me lyeknél R' a peracilezett a)-g) csoportok valamelyikét jelenti. Általában ezeket a vegyületeket mint intermediereket további tisztítás nélkül is fel lehet dolgozni. Az R' csoport acilcsoportját bázissal kezelve lehet lehasítani. A cukor-molekula dezaeijezésere általában ammónia telített alkoholos oldatát használjuk, amely a nukofenolsa\-észter csoportjával nem reagál. A dezacilező lépésből nyert reakcióelegyet tovább kezeljük a per-O-acil-glikozilhalogenid felesleg eltávolítására. Előnyösen az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vízben feloldjuk. Az oldatot szerves oldószerrel, például kloroformmal extraháljuk. A reagálatlan per-O-acil-glikozil-halogenidet a vizes fázissal választjuk el, és így » SZCÍVCS fázisban 2
