169176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminotiazol-származékok előállítására
3 169176 4 ciklizáljuk, majd abban az esetben, ha az (la) általános képletű vegyületben R' kettőskötést tartalmazó csoport, úgy ezt olyan (I) általános képletű tiazol-származékká izomerizáljuk, melyben az R' csoportot a kettőskötést tartalmazó szénatom köti a nitrogénatomhoz, Rj és R2 pedig a fentiekben megadott jelentésű. A kiindulási N(R3 R 4 )-CH 2 -Ro-CH 2 -NH 2 általános képletű aminők R. Dahlbom, B. Karlen, A. Lindquist, R. George és D. J. Jendon módszere szerint [Acta Pharm. Suedica r.k. 4. sz. 247. oldal (1967), Chem. Abstr. 68. k. 21805k (1968)] állíthatók elő abban az esetben, ha R0 jelentése etinilcsoport, és T. Singh, R. Stiel és J. Riel módszere szerint [J. Med. Chem. 12, 368 (1969)] állíthatók elő abban az esetben, ha RQ jelentése viniléncsoport. A kiindulási, új N(R3 R 4 )-CH 2 -R 0 -CH 2 -N=C=S izotiocianátok előállítása a klasszikus módszerrel úgy történik, hogy valamely N(R3 R 4 )-CH 2 -R 0 -CH 2 -NH 2 általános képletű amint ciklohexilkarbodiimid jelenlétében, alacsony hőmérsékleten -(20-10) C°-on oldószer, mint éter jelenlétében széndiszulfiddal reagáltatunk. Az AH általános képletű amin és a B-N=C=S általános képletű izotiocianát reagáltatására a két reagens sztöchiometrikus mennyiségéből valamely aromás szénhidrogén oldószerben készített oldatát összeöntjük, A és B jelentésétől függően 15 perctől 3 óráig terjedő időtartamon keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az általában olajos maradékot híg, vizes savas oldatban oldjuk, a kapott oldatot kb. 100 C°-on tartjuk, legalább 1 órán át, majd meglúgosítjuk, hűtjük, és a képződött csapadékot vagy olajos fázist elkülönítjük. A csapadék izomerizálásat magas forráspontú oldószerben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, 100 C°-nál magasabb hőmérsékleten lefolytatott melegítéssel vagy valamely koncentrált savval - mint koncentrált kénsavval - kb. 80 C°-on néhány perctől több óráig terjedő időtartamon keresztül történő melegítésével végezzük. Az (I) általános képletű 2-aminotiazol-származékok egyszeres vagy többszörös, ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóik, így halohidrátjaik - mint klórhidrátjuk, brómhidrátjuk -, szulfátjuk, oxalátjuk, metánszulfonátjuk, maleátjuk, laktatjuk, tartarátjuk stb. vagy kvaterner ammóniumsóik alakjában állíthatók elő. E sók úgy készíthetők, hogy a szabad bázis vegyületeket a választott sav ekvivalens mennyiségének éteres oldatával oldjuk. A következőkben a találmány szerinti eljárást kiviteli példák kapcsán ismertetjük közelebbről. 1. példa 2-ciklohexilamino-5j3-dietilaminoetilidén-A2-tiazolin-és klórhidrátjának előállítása [Az (I) általános képletben ez esetben Rt jelentése ciklohexilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése etiicsoport.) a) 21 g (0,15 mól) l-amino-4-dietilamino-2-butin 50 ml benzollal készült oldatába cseppenként 21 g (0,15 mól) ciklohexilizotiacianát 50 ml benzollal készített oldatát adjuk. 5 A reakcióelegyet 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az olajos maradékot 150 ml 2n sósavban vesszük fel, és 1 órán át 100 C°-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 2 n nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük, a 10 képződött csapadékot szűrjük és szárítjuk. Ily módon 38,2 g nyersterméket kapunk (kitermelés 90%), melyből petroléter-ciklohexán oldószerelegyből végzett átkristályosítással 29 g (kiter -15 melés 70%) 125-126 C° olvadáspontú (Koffler-blokk) tisztított kristályos anyagot nyerünk. b) 8,25 g (0,04 mól) diciklohexilkarbodiimidet, 30 ml széndiszulfidot és 100 ml étert tartalmazó lombikba 5,6 g (0,04 mól) l-amino-4-dietilamino-2-20 -butin 5 ml éterrel készült oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegy hőmérsékletét az amin beadagolása alatt -10 C° és -12 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékleten 18 órán állni hagyjuk azt. Szűrés után az éteres oldatot 25 vákuumban bepároljuk. Az olajos termékként visszamaradt 4-dietilamino-l-izotiocianato-2-butint 25 ml benzolban oldjuk, majd 3,96 g (0,04 mól) 25 ml benzolban oldott ciklohexilaminhoz adjuk. 30 A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 percen át forraljuk, majd a benzolt vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 2n sósavoldatban oldjuk, és 1 órán át 100C°-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 2 n 35 nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A képződött csapadékot szűrjük, szárítjuk, majd petroléter-ciklohexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 4,8 g (kitermelés 43%), az előző termékkel azonos kristályos anyagot kapunk. 40 c) Az előző pont szerinti nyersterméket éterben oldjuk. Az oldathoz sósavval telített étert adunk. A klórhidrát csapadékot összegyűjtjük, izopropanol-izopropiléter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 225 C° olvadáspontú (Koffler-blokk) kristályos 45 anyagot kapunk. 2. példa 50 2-Ciklohexilamino-5j3-dietilaminotiazol (az 1. példa szerinti termék izomerje) előállítása 6g 1. példa szerinti származékot 100 ml olyan 55 elegyben oldunk, amelyet 4 térfogatrész jégecetből és 1 térfogatrész 40%-os vizes brómhidrogénből készítettünk. A lehűtött oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, 60 nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 5,6 g nyersterméket kapunk (kitermelés 93%), mely petroléterből átkristályosítva 89-90 C° olvadáspontú kristályokat eredményez. Sósavas éter-oldattal e termékből a 190 C° 65 olvadáspontú diklórhidrátot kapjuk. 2
