169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

5 169170 6 oldószerben ekvimólos mennyiségekben reagáltatva, gyakorlatilag 100%-os hozammal kapjuk meg a karbonsav-imidazolidot, miközben széndioxid szabadul fel és egy mól imidazol keletkezik. Dikarbonsavak alkalmazása esetén diimidazolidot kapunk. A 5 melléktermékként keletkező imidazol csapadék alakjában válik ki, elkülöníthető és az imidazol tiszta állapotban kinyerhető, ez azonban nem lényeges körülmény. Különösen előnyös acilezőszer a „B" képletű savklorid-hidroklorid, amely a 10 karboxil-aktiválás és az aminocsoport-védelem kettős funkcióját is betölti. A fentiekben említettük már enzimek alkalmazását a lekötött aminocsoporttal rendelkező szabad sav kapcsolására a II általános képletű vegyülettel. Az ilyen eljárások 15 körébe tartozik e szabad sav valamely észterének, például metilészterének alkalmazása különböző mikroorganizmusok által termelt enzimekkel, mint amilyeneket például T. Takahashi és munkatársai, írnak le [J. Amer. Chem. Soc, 94 (11), 20 4035-4037 (1972)] vagy T. Nara és munkatársai [J. Antibiotics (Japán), 24 (5) 321-323 (1971)], valamint a 2 216 113 lajstromszámú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás. A kapcsolási reakció szempontjából megválasz- 25 tott sajátos eljárási körülményeket, így a hőmérsékletet, az oldószert, a reakcióidőt stb. az alkalmazott acilezési módszer határozza meg. E körülmények a szakember előtt jól ismertek. Általában hasznos, ha a rendszerhez valamilyen 30 szerves tercier amint, például trietil-amint, N,N-dimetil-anilint, etil-piperidint, 2,6-lutidint vagy kinolint adunk, amely proton-felvevőként vagy sóképzőszerként szerepel. A találmány szerinti eljárással előállított új 35 vegyületeket a hasonló cefalosporinok elkülönítésére szokványosán alkalmazott módszerek bármelyikével izolálhatjuk. Megkaphatjuk például a terméket semleges molekula alakjában, jóllehet azt valószínűleg pontosabban ábrázolhatjuk zwitterion 40 alakban, de elkülöníthetjük azt só formájában is. A kívánt gyógyászatilag elfogadható karbonsavat vagy savaddíciós sót önmagukban ismert módszerekkel, például oly módon állítjuk elő, hogy a savat megfelelő bázissal vagy savval reagáltatjuk. 45 Az acilezési reakció befejeztével a kapott terméket - az amino-védőcsoport eltávolítása előtt vagy után — önmagukban ismert módszerek alkalmazásával más kívánt I általános képletű vegyületté alakíthatjuk. így például a szabad sav vagy annak 50 sója alakjában kapott I általános képletű vegyületet ismert módszerekkel a megfelelő Schiff-bázissá, könnyen hasítható észterré, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakíthatjuk át. Hasonlóképpen, a könnyen hasítható észter vagy annak 55 sója alakjában kapott I általános képletű terméket az észterképző csoport eltávolításával, például vizes vagy enzimes hidrolízissel (hasonlóan, mint a humán vagy állatgyógyászati szérumok esetében), vagy savas vagy lúgos hidrolízis útján, vagy 60 katalitikus hidrogénezéssel, vagy a 3 284 451 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás kitanításának megfelelően, nátrium-tiofenoxiddal végrehajtott kezeléssel alakíthatjuk át a szabad savvá vagy annak sójává. 6$ A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módjánál úgy járunk el, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat vagy annak sóját a III általános képletű savval vagy annak acilező származékával acüezzük a IV . általános képletű 7-acilezett cefalosporinná, majd ezt a szabad sav, vagy annak könnyen hasítható észtere vagy annak sója alakjában kapott IV általános képletű vegyületet reagáltatjuk a találmány szerinti eljárásnak megfelelően valamely V általános képletű heterociklusos tiollal vagy ennek sójával, legelőnyösebben nátriumvagy káliumsójával. Az ilyen acetoxicsoport ilyen tiollal végrehajtott helyettesítése jól ismert reakció, és azt oldatban, így például vizes oldatban vagy vizes acetonban, legalább szobahőmérsékleten és előnyösen 50 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, enyhe bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, például közel semleges pH-nál, így például kb. pH = 6-nál folytatjuk. A reakcióban a tiolt előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A reakcióterméket a reakciókeverék óvatos megsavanyításával, majd ezt követően vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel végrehajtott kivonatolással különítjük el. A helyettesítési, kicserélési reakció termékét kívánt esetben megfelelő savval vagy bázissal végrehajtott kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, a fentiekben leírt másik eljárásváltozathoz hasonlóan, a szabad sav vagy annak sója alakjában kapott terméket itt is átalakíthatjuk a megfelelő Schiff-bázissá, könnyen hasítható észterré vagy gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy megfordítva, a könnyen hasítható észter vagy ennek sója alakjában kapott terméket a szabad savvá vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakíthatjuk. Az I általános képletű vegyületek Schiff-bázisai, különösen a szalicilaldehiddel alkotott Schiff-bázisok ugyancsak értékes baktériumellenes hatásokkal rendelkeznek. E vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy az I általános képletű szabad amino-vegyületet aldehiddel, előnyösen szalicilaldehiddel reagáltatjuk. A reakciót rendesen szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, inert oldószerben, például benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, mimellett a vizet azeotrop desztillációval távolítjuk el, vagy vízelvonószer, például kálium-karbonát jelenlétében. Az I általános képletű vegyületek könnyen hasítható észterei hasznos közbenső vegyületek a szabad sav végtermék előállításában. A pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil- és metoxi-metil-észterek hasznos baktériumellenes szerek is, minthogy perorális adagolás esetén gyorsan hidrolizálnak az aktív metabolittá, anyagcseretermékké. Ezek az észterek azért értékesek, mert perorális adagolás esetén különböző felszívódási sebességeket és felszívódó mennyiségeket biztosítanak és a vérben és a szövetekben az aktív baktériumellenes szer különböző koncentrációit hozzák létre. A találmány szerinti eljárással előállított új, gyógyászatilag hatékony vegyületek erőteljes baktériumellenes hatással rendelkeznek, és jól alkalmazhatók szárnyasok, állatok és az ember számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzéses megbetegedésének kezelésében. Az új 3