169160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-dibenzo-pirido-cikloheptatriének, -oxepinek, tiepinek vagy azepinek előállítására - gyógyászati alkalmazására
,11 169160 12 9. példa 11. példa A 8. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő 3-oxo-vegyületből a 2,6-dimetil-l,2,3,4-tetrahidrQ-9H-dibenzo[a,e]pirido[3,4-c]ciklpheptatrién-maleátot (op.: 177-178 C°), a megfelelő 1- és 3 oxo-vegyületből a 2,9-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]-azepin-maleátot (op.: 178-179 C°), a megfelelő 3-oxo-vegyületből a 2-metil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]oxepin-fumarátot (op.: 200-202 C°), a megfelelő^ 3-oxo-vegyületből a 2-metil-l 2-trifluormetil-l ,2,3,4--tetrahidro-dibenzo [b ,f,] pirido [ 3,4-d]tiepint (Rf = 0,5, szilikagél, 4:1 :1 arányú butanol/ecetsav/víz elegy), a megfelelő 3-oxo-vegyületből a 2-metil-6-hidroxi-l, 2,3,4- tetrahidro-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]oxepint (Rf = 0,35, szilikagél, 8 :2 arányú toluol/etanol elegy), a megfelelő 3-oxo-vegyületből a 2-metil-l 2-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro,-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]oxepint (Rf = 0,44, szilikagél, 4:1:1 arányú butanol/ecetsav/víz elegy), és a megfelelő 3-oxo-vegyületből a 2-metil-12-metiltio-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]oxepint (Rf = 0,6, szilikagél, 8 :2 arányú toluol/etanol elegy). 10. példa 2,10-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]oxepin-maleát előállítása 15 g 3-(3-metil-2-fenoxi-fenil)-5-karbetoxi-l-metil-piperidon-4 etanolos oldatához 150 ml 2 n, vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át nitrogénáramban visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 750 ml vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Halványsárga olaj formájában 8,3 g (69%) 3-(3-metil-2-fenoxi-fenil)-l-metil-piperidon-4-t kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben. A termék Rf-értéke 0,55 (szilikagél-rétegen 8 :2 arányú toluol/etanol eleggyel futtatva). A kapott terméket az 5. példában ismertetett módon gyűrűzárásnak vetjük alá, majd a képződött olajos anyagot alkoholos maleinsav-oldattal kezeljük. 159-162 C°-on olvadó 2,10-dimetil-1,2,3,4--tetrahidro-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]oxepin-maleátot kapunk. 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 2-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]oxepin-maleát előállítása 0,5 g 2-metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]oxepin (op.: 175-176 C°) 40 ml toluollal készített oldatához 1 g lítium-alumínium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 110C°-ra melegítjük, 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és 4 ml vizet adunk hozzá. A szervetlen sókat kiszűrjük, a toluolos szűrletet nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 0,5 g súlyú sárga, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 0,3 g olajos terméket kapunk, amelyet maleátjává alakítunk. A kapott 2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-dibenzo[b,f] pirido [ 3,4-d]oxepin-maleát 140-141 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,2,3,4-tetra- , hidro-dibenzo-pirido-cikloheptatriének, -oxepinek, -tiepinek vagy -azepinek, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - ahol Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkiltio-csoport vagy trifluormetil-csoport,-35 R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, r és r' értéke 0, 1 vagy 2, és X jelentése oxigénatom, kénatom, metilpn-csoport vagy -N-R4 általános képletű csoport, ahol R4 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ah 1 R1; R 2 , R 3 , X, r és r' jelentése a fentiformaldehiddel vagy paraformaldehiddel kondenzálunk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet -ahol Rí, R2, R 3 , X, r és r' jelentése a fentimegnövelt hőmérsékleten, előnyösen savas katalizátor jelenlétében ciklizálunk, vagy c) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1( R 2 , R 3 ; X, r és r' jelentése a fenti és Z, valamint Q két hidrogénatomot vagy oxigénatomot jelent, azonban Z és Q közül legalább az egyik minden esetben oxigénatomot képvisel — redukálószerrel, előnyösen valamely fémhidriddel kezelünk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan (I) általános képletű 6
