169159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív peptidek előállítására
19 169159 20 4. H-Phe-Arg-Trp-OH-acetát A 3. bekezdésben leírt módon kapott peptid 2 g-ját 40 ml ecetsavban oldjuk, az oldathoz 400 mg 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és 2 napig hidrogénezzük az elegyet. A hidrogénezés befejeztével az ecetsavat a leszűrt reakcióelegyből vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot bekeverjük vízmentes éterbe. Ily módon 98%-os hozammal kapjuk a H-Phe-Arg-Trp-OH tripeptidet, vöröses színű habszerű termék alakjában. Ez a termék vízmentes kálium-hidroxid felett történő szárítás után 1,1 mól ecetsavat tartalmaz. Rf -értéke (szilikagélen, az 5:3:2 arányú Am-Py-víz oldószer-rendszerben): 0,17. M) H-Phe-Arg-Tra 1. Boc-Arg(N02 )-Tra 5,76 g Boc-Arg(N02 )-OH 70 ml dimetil-formamid és 2,52 ml trietil-amin elegyével készített oldatát -10 C° hőmérsékletre hűtjük, majd 2,38 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá és az elegyet -10 C° hőmérsékleten további 10 percig keverjük. Az így kapott oldathoz 2,9 g triptamin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét — 10C° körül tartjuk. Az elegyet -10 C° hőmérsékleten 30 percig, majd 0C°-on 2 óra hosszat és 20 C°-on további 18 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetát és víz elegyével felvesszük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vizes 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, azután szárítjuk és bepároljuk. 7,4 g olajszerű terméket kapunk, amelynek Rf -értéke (szilikagélen, 8 :2 arányú benzol-etanol oldószer-rendszerben): 0,54. 2. Z-Phe-Arg(N02 )-Tra és H-Phe-Arg-Tra 2,1 g Z-Phe-OMP észtert 10 ml dimetil-formamiddal oldunk, 10 ml etilacetát hozzáadásával. Ezután a kapott oldathoz 1,81 g H-Arg(N02 )-Tra dipeptidet —amelyet a fenti 1. szakaszban leírt módon kapott amid védőcsoportjának eltávolítása útján állítottunk elő — adunk hozzá, majd az elegyet -10 C° hőmérsékleten 30 percig, azután 20 C°-on további 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegy et a továbbiakban az L. 3. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 1,3 g terméket kapunk, amely 131-133 C°-on olvad, Rf-értéke (szilikagélen, a 8:2 arányú benzol-etanol oldószer-rendszerben): 0,47. 1,3 g fenti módon kapott vegyületet 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezés útján H-Phe-Arg-Tra amiddá alakítunk, hozam: 72%. N) H-Phe-Lys(Boc)-Tra 1. Z-Phe-Lys(Boc)-Tra 5 3,4 g Z-Phe-OMP és 3 g H-Lys(Boc)-Tra - előállítva Z-Lys(Boc)-Tra-ból, op.: 77-80 C° - kiindulási anyagként való felhasználásával az E.l. példában leírt eljárással Z-Phe-Lys(Boc)-Tra-amidot állítunk elő, amely 125-129 C°-on olvad. Rf -érték 10 (szilikagélen, a 8:2 arányú benzol-etanol oldószer-rendszerben): 0,70. Hozam: 65%. 2. H-Phe-Lys(Boc)-Tra 15 2 g fenti módon kapott pepiidet 25 ml metanolban oldunk és 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében a szokásos módon hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk, habszerű száraz maradékként 20 kapjuk a fenti terméket. Hozam: 95%. Rf-érték (szilikagélen, 4:1:1 arányú Bu-Ac-víz oldószer-rendszerben): 0,80. 25 O) H-Phe-Lys(Boc)-Phe származékok 1. Z-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe 4,24 g H-Lys(Boc)-Phe-OMe 25 ml dimetil-form-30 amiddal készített oldatához 4,77 g (11,4 millimól) Z-Phe-OMP észtert adunk. Az elegyet körülbelül 24 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot 120 ml etilacetát és 30 ml víz elegyében oldjuk, az 35 etilacetátos fázist elkülönítjük, 0,1 n sósavoldattal, majd vízzel, azután vizes 5%-os nátrium-karbonátoldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az elkülönített etilacetátos fázisból az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetátból, némi petroléter 40 hozzáadásával átkristályosítjuk. Az így kapott termék Rf-értéke (szilikagélen, a 8:2 arányú benzol, etanol oldószer-rendszerben): 0,76. Hozam: 78%. 45 2. H-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe 1,9 g fenti módon kapott pepiidet 50 ml metanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 0,5 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk. 50 Az elegyen keresztül hidrogén-gázt buborékoltatunk a hidrogénfelvétel befejeződéséig, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott termék Rf-értéke (szilikagélen, az 5:3:2 arányú Am-Py-víz oldószer-rendszerben): 0,35. 55 Hozam: 98%. 3. H-Phe-Ly<Boc)-Phe-NH2 500 mg Z-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe észtert (ame-60 lyet az 1. szakaszban leírt módon állítottunk elő) metanolban oldunk, majd az oldatot ammóniával telítjük. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük, ez alatt az amid kikristályosodik az oldatból. Az így kapott amidből a Z-védőcsóportot a 65 2. szakaszban leírt módon eltávolítjuk. A kapott 10
