169159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív peptidek előállítására
27 169159 28 3. szakaszában említett módon lehasítjuk és a trifluor-ecetsavat ioncserélő segítségével ecetsavra cseréljük ki. Az ily módon előállított acetátok Rf-értékei (szilikagélen, a 4 :0,75 :0,25 :1 arányú Bu-Py-Ac-víz oldószer-rendszerben): H-j3-Ala-D-Glu-His-PEA-acetát, Rf = 0,34 H-Val-D-Glu-His-PEA-acetát, Rf = 0,37 dezamino-Met-D-Glu-His-PEA --acetát, Rf = 0,44. 3. példa H-Met-Glu-D-His-Phe-OH, H-Met-Glu-D-His-PPA és származékaik 1. Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-Phe-OtBu 1,87 g Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-N2 H 3 hidr-azidot - előállítva a C.5. példa szerint - aziddá alakítunk a 2. példa 1. szakaszában leírttal egyező módon. Az így kapott azidot hozzáadjuk 0,52 g H-Phe-OtBu 10 ml dimetil-for'mamiddal készített és 0 C° hőmérsékletre hűtött oldatához, az elegy végső pH-értékét trietil-amin hozzáadása útján 7,2-re állítjuk, majd a reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 71 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot vizes etilacetátban oldjuk, a szerves oldószeres fázist vízzel kétszer, majd vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és szárítjuk. Ezután a szerves oldószeres oldatot szárazra pároljuk és a maradékot megszárítjuk. Ily módon 1,9 g terméket kapunk, amelynek Rf-értéke (szilikagélen, 8 :2 arányú benzol-etanol 40 oldószer-rendszerben): 0,90. 2. H-Met-Glu-D-His-Phe-OH H-Gly-Glu-D-His-Phe-OH-acetát, Rf = 0,21 H-Ala-Glu-D-His-Phe-OH-acetát, Rf = 0,22 H-j3-Ala-Glu-D-His-Phe-OH-acetát, Rf = 0,20 10 15 20 25 30 35 45 0,5 g fenti módon kapott tetrapeptidet 20 ml 90%-os trifluor-ecetsavval kezelünk, az 1. példa 2. szakaszában leírt eljárás szerint. Az így kapott termék Rf-értéke (szilikagélen, a 4 : 0,75 : 0,25 : 1 arányú Bu-Py-Ac-viz oldószer --rendszerben): 0,26. 50 4. A D) példában leírt módon előállított hidrazidokból kiindulva, a fenti példa 1. és 2. szakaszában leírt eljárással, majd a kapott termék acetáttá alakításával az alább felsorolt 55 acetátokat állítjuk elő (a megadott Rf -értékek szilikagélen, a 4 : 0,75 :0,25 : 1 arányú Bu-Py-Ac-víz oldószer-rendszerben lettek meghatározva): 60 H-(a-Me)Ala-Glu-D-His-Phe-OH-acetát, Rf = 0,24 dezamino-Met-Glu-D-His-Phe-OH-acetát, Rf = 0,32 H-Met-Gln-D-His-Phe-OH-acetát, Rf = 0,30 4. példa H-A-Glu-D-His-Phe-L- (vagy D)-Lys-OH (A = Met, 0-Ala vagy dezamino-Met) 1. Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-Phe-Lys(Boc)-OtBu 1,87 g Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-N2 H 3 hidrazidot - előállítva a C.5. példában leírt módon -aziddá alakítunk át a 2. példa 1. szakaszában leírt eljárással. A kapott azid-oldatot hozzáadjuk 3,2 millimól H-Phe-Lys(Boc)-OtBu (előállítva az F) példa szerint) 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához, majd az elegy pH-értékét trietil-aminnal 7,2-re állítjuk. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten 70 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vizes etilacetáttal felvesszük. Az etilacetátos oldatot vízzel háromszor mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékként kapott 2,5 g olajszerű termék Rf-értéke (szilikagélen, 9 : 1 arányú benzol—etanol oldószer-rendszerben): 0,30. 2. Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-Phe-D-Lys(Boc)-OH A 4. példa 1. szakaszában leírt módon előállított azidot hozzáadjuk 3,2 millimól H-Phe-D-Lys(Boc)-OH (előállítva a G.2. példa szerint) és 0,45 ml trietil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Ily módon 1,7 g olajszerű terméket kapunk a reakcióelegynek a fent leírt módon történő feldolgozása és vizes 4%-os nátrium-kloriddal való extrahálása után. A kapott termék Rf-értéke (szilikagélen, 8 :2 arányú benzol-etanol oldószer-rendszerben): 0,25 3. A védőcsoportok eltávolítása 0,5 g oly pepiidet, amelyet a 4. példa 1. vagy 2. szakaszában leírt módon állítottunk elő, a védőcsoportok eltávolítása céljából az előző példákban ismertetett ilyen célú eljárással kezelünk. A közvetlenül kapott termékből a trifluor-acetát-csoportot acetát-csoportra cseréljük ki (ugyancsak az előző példákban ismertetett ioncserés eljárással), ily módon az alábbi peptideket kapjuk: Rf = 0,20 (szilikagélen) 65 H-Met-Glu-D-His--Phe-Lys-OH-acetát, H-Met-Glu-D-His-Phe--D-Lys-OH-acetát, Rf = 0,18 (szilikagélen) Hozam: 76%, illetőleg 78%. 14
