169158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására - antidepresszáns
19 169158 20 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet 20 C° hőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután bepároljuk és a kapott maradékot 15 ml etilacetátban oldjuk. Az oldathoz 50 ml petrolétert adunk és az elegyet 0 C° hőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, az így kapott Z-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu 135-138 C°-on olvad. Hozam: 3,1 g. Rf 0,60 (szilikagélen, a toluol-etanol 8 :2 rendszerben). 4. H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu A 3. szakaszban leírt módon kapott tripeptid 2,5 g mennyiségét a 2. szakaszban leírt eljárással hidrogénezzük. Hozam: 2,2 g. Az így kapott H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu Rf értéke 0,43 (szilikagélen, a toluol-etanol 8 :2 rendszerben). O) H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OtBu szintézise 1. Z-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OtBu 10,03g Z-D-Lys(Boc)-ONP észtert a P) példa 1. szakaszában ismertetett eljárás .szerint, 20 ml dimetil-formamidban 5,1 g H-Phe-Gly-OtBu-val kondenzálunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot az említett példában leírt módon mossuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot azonnal feldolgozzuk a következő reakciólépésben. Rf 0,63 (szilikagélen, toluol-etanol 9 :1 rendszerben). 2. H-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OtBu A fenti módon kapott védett tripeptidet a P) példa 2. szakaszában ismertetett módon hidrogénezzük. Ily módon habszerű termék alakjában, gyakorlatilag mennyiségi hozammal kapjuk a H-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu tripeptidet. Rf 0,24 (szilikagélen, toluol-etanol 9 :1 rendszerben). 3. Z-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OtBu 2,18 g Z-Phe-ONP észtert 2,6 g H-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OtBu 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatával reagáltatunk 24 óra hosszat, a P) példa 3. szakaszában leírt módon. Etilacetát és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 75%-os hozammal kapjuk a Z-Phe-D-Ly<Boc)-Phe-Gly-OtBu tetrapeptidet. A kristályosítási művelet előtt az etilacetátos réteget vizes citromsav-oldattal mossuk. A fenti módon kapott tetrapeptid 78-80 C°-on olvad. Rf 0,85 (szilikagélen, a toluol-etanol 8 :2 rendszerben). 4. H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OtBu A 3. szakasz szerint kapott védett tetrapeptidet a P) példa 2. szakaszában leírt módon hidrogénezzük, így habszerű termék alakjában kapjuk a H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OtBu tetrapeptidet, amelynek Rf értéke 0,57 (szilikagélen, a butanol-piridin-ecetsav-víz 4 :0,75 :0,25 :1 rendszerben). 5 R) H-Phe-D-Ly<Boc)-(N-fenilalkü)-amid-származékok szintézise 1. Z-D-Lys(Boc)-PPA !0 10,33 g Z-D-Ly<Boc)-ONP észtert 80 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük, majd 2,7 g 3-fenil-propilamint adunk hozzá, az elegyet 0 C° hőmérsékleten 30 percig, majd 20 C°-on 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szárazra pá-15 roljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. A szerves oldószeres oldatot vízzel, majd vizes citromsav-oldattal, azután ismét vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül megint vízzel mossuk, azután szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk és 20 a maradékot etilacetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott Z-D-Lys(Boc)-PPA Rf -értéke 0,53 (szilikagélen, a benzol-etanol 9 : 1 rendszerben). Hozam: 8,9 g. 25 2. H-D-Lys(Boc)-PPA 8,75 g fenti módon kapott amidot 120 ml metanolban oldunk, az oldathoz 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és 4 óra hosszat hidrogéngázt 30 buborékoltatunk az elegyen keresztül. A reakcióelegyet azután leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a kapott olajszerű maradékot azonnal feldolgozzuk a következő reakciólépésben. Rf 0,58 (szilikagélen, az amilalkohol-hangyasav-víz 35 7:2:1 rendszerben). Hozam: 6,4 g. 3. Z-Phe-D-Lys(Boc)-PPA 6,39 g fenti módon kapott amidot 68,5 ml dimetil-40 -formamidban oldunk, majd 7,61 g Z-Phe-ONP 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 170 ml etilacetátban oldjuk, az etilacetá-45 tos oldatot a jelen példa 1. szakaszában leírt módon mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott oldatot bepároljuk, a maradékot az éppen szükséges mennyiségű etilacetátban oldjuk és 0 C° hőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkü-50 lönítjük. Hozam: 9,1 g. Az így kapott Z-Phe-DLys(Boc)-PPA Rf -értéke 0,72 (szilikagélen, a benzol-etanol 8 : 2 rendszerben). 4. H-Phe-D-Lys(Boc)-PPA • HCl 55 9,07 g dipeptid-amidot (amelyet a 3. szakaszban leírt módon állítottunk elő) 300 mi dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 4 ml 4 n sósavoldatot és 1,5 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk, majd keverés közben 4 óra hosszat hidrogén-60 -gázáramot buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajszerű maradékot éterrel keverjük. Az így kapott hidroklorid Rf-értéke 0,65 (szilikagélen, a butanol-ecetsav-víz 4:1:1 rendszer-65 ben). Hozam: 7,1 g. 10
