169158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására - antidepresszáns
3 169158 4 sított peptidek bármelyike molekulájában az L-arginin vagy L-lizin aminosavakat a megfelelő D-aminosavra cseréljük ki. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű peptidek A-L-Glu(X)-L-His-L-Phe-D-Arg(vagy D-Lys)-Y (I) — e képletben A egy H-L-Met-, H-D-Met-, H-L-Met(-O)-, H-D-Met(-+Ö)-, H-L-Met(-K)2)-, H-D-Met(-K) 2 )-, dezamino-Met-, dezamino-Met(-K))-, dezamino-Met(-02 )- vagy H 2 N-B-CO- csoportot és ez utóbbiban B egy egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot, Y hidroxilcsoportot vagy -L-Trp-OH, -L-Phe-OH, -L-Trp-Gly-OH, -L-Phe-Gly-OH, valamely (l/a) általános képletű csoportot (ahol Alk 1-4 szénatomos alkiléncsoportot és R hidrogénatomot, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent) vagy valamely (N-ß-indolil-alkil)-amino-csoportot (mely utóbbiban az alkilcsoportot 1-4 szénatomot tartalmazhat), X hidroxil- vagy aminocsoportot képvisel -gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, N-(l-4 szénatomos)-alkanoil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amid- származékaik- és 1-18 szénatomos alkanolokkal vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkanolokkal képezett észtereik előállítására, a megfelelő, kívánt esetben védett peptidrészek helyes sorrendben ismert módon történő összekapcsolása, adott esetben a védőcsoportok eltávolítása, kívánt esetben a kapott peptid gyógyászati szempontból elfogadható sóvá, N-(l—4 szénatomos)-alkanoil-származékká, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amiddá, 1-18 szénatomos alkanollal vagy fenil(l—4 szénatomos)-alkanollal képezett észterré alakítása és/vagy ha a nitrogénatomhoz kapcsolódó végcsoport Met- vagy dezamino-Met-csoport, peptid-szulfonná vagy peptid-szulfoxiddá való oxidálása útján. Ha az ACTH eredeti 4-10 szekvenciáját tartalmazó peptidben az -L-Arg- vagy -L-Lys-aminosavgyököt a megfelelő -D-Arg- vagy -D-Lys-aminosavgyökre cseréljük ki, akkor az így kapott peptid pszichofarmakológiai aktivitása általában tízszer nagyobb, mint az eredeti peptide. Hasonló módon az aktivitás további növekedését érjük el, ha a fentebb idézett közzétett holland szabadalmi bejelentéseink leírásában ismertetett hasonló peptidek molekulájában cseréljük ki az -L-Lys- vagy -L-Arg-aminosavgyököt a megfelelő -D-Lys- vagy -D-Arg-aminosavgyöke. Különös figyelmet érdemelnek azok az (I) általános képletű peptidek, amelyek Y helyén egy -L-Phe-OH, -L-Phe-Gly-OH, (N-0-indolil-alkü)-aminovagy (N-fenil-alkil)-amino-csoportot (ez utóbbiak a fent adott meghatározásnak felelnek meg) tartalmaznak, míg A jelentése megfelelhet a fent adott meghatározás szerintinek, előnyösen azonban A egy -L-Met-, L-Met(-K))-, L-met(-K)2 )-, dezamino-Met-, dezamino-Met(-K))-, dezamino-Met(-K)2 )- vagy 0-Ala-csoportot képvisel. Különösen előnyös pszichofarmakológiai akti-5 vitást tapasztaltunk az alábbi peptideknél: H-L-Met-L-Glu-L-His-Phe-D-Arg-(vagy D-Lys)-L-Phe-OH, valamint a megfelelő szulfoxid és szulfon, 10 H-L-Met-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Arg(vagy D-Lys)-L-Phe-Gly-OH, valamint a megfelelő szulfoxid és szulfon, H-L-Met-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Arg(vagy D-Lys)-Tra (Tra = triptamid), 15 valamint a megfelelő szulfoxid és szulfon dezamino-Met-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Arg(vagy D-Lys)-L-Phe-OH, valamint a megfelelő szulfoxid és szulfon H-0-Ala-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Arg-20 (vagy D-Lys)-L-Phe-OH, dezamino-Met-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Lys-(vagy D-Arg)-Tra valamint a megfelelő szulfoxid vagy szulfon. 25 • Szintetikus kémiai szempontokból előnyösebb a találmány keretében a -D-Lys-csoportot tartalmazó peptidek előállítása, mint a megfelelő, -D-Arg-csoportot tartalmazó peptideké. Általában a lizint tartalmazó peptidet könnyebb szintetikusan előállí-30 tani, mint a megfelelő, arginint tartalmazó peptideket. Az új peptidek és peptidszármazékok előállítása a peptidkémiában általában szokásos módszerekkel történik. Az ilyenfajta vegyületek előállítására, a 35 találmány keretében alkalmazható eljárásokat az alábbiakban foglalhatjuk össze: a) a szabad karboxilcsoportot és védett egyéb reaktív csoportokat tartalmazó vegyületek (amino-40 savak, peptidek) kondenzálása szabad aminocsoportok és védett egyéb reaktívcsoportokat tartalmazó vegyületekkel (aminosavakkal, peptidekkel vagy aminokkal), kondenzálószer jelenlétében, 45 b) aktivált karboxilcsoportot és adott esetben védett egyéb reaktív csoportokat tartalmazó vegyületek (aminosavak, peptidek) kondenzációja szabad aminocsoportot és adott esetben védett egyéb reaktív csoportokat tartalmazó vegyületekkel 50 (aminosavakkal, peptidekkel vagy aminokkal), c) szabad karboxilcsoportok és adott esetben védett egyéb reaktív csoportokat tartalmazó vegyületek (aminosavak, peptidek) kondenzálása aktivált 55 aminocsoportot és adott esetben védett egyéb reaktív csoportokat tartalmazó vegyületekkel (aminosavakkal, peptidekkel vagy aminokkal), ezután a jelenlevő védőcsoportoknak a szükséghez képest történő eltávolítása. 60 A karboxilcsoport aktiválása például oly módon történhet, hogy a karboxilcsoportot savhalogenid-, azid-, anhidrid-, imidazolid- vagy aktivált észter-, mint N-hidroxi-szukcinimido-észter- vagy p-nitro-65 -fenilészter-csoporttá alakítjuk át. 2
