169158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására - antidepresszáns
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. III. 30. Hollandiai elsőbbsége: 1972.111.31.(72.04422) Közzététel napja: 1976. V. 28. Megjelent: 1978.1.31. (AO-356) 169158 Nemzetközi osztályozás: C07C 103/52 Feltaláló: Greven Hendrik Marie vegyész, Heesch, Hollandia Tulajdonos: AKZO N. V., Arnhem, Hollandia Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, nagy aktivitású, pszichofarmakológiai hatású peptidek és peptidszármazékok előállítására. Ismeretes már [Greven és De Wied, European Journal of Pharmacology, 2, 14 (1967)], hogy a 5 természetes adrenokortikotrop hormon (ACTH) bizonyos peptid-fragmentjei gátolják a feltételes menekülési reflex kioltását. Különösen az ACTH 1-10 aminosav-szekvenciája bizonyult aktívnak ebből a szempontból. Emellett ismeretessé vált az 10 is, hogy az első három aminosav (Ser-Tyr-Ser) teljesen el is hagyható ebből a szekvenciából, anélkül, hogy az aktivitás számottevő mértékben csökkenne. Az idézett közlemény szerzői ennek alapján arra a következtetésre jutnak, hogy az ACTH 15 4-10 aminosav-szekvenciája, tehát a H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH peptid a legrövidebb peptid-szekvencia, amely ilyen aktivitást mutat, sőt valószínűleg ez a kulcsfontosságú szekvencia ennek az aktivitásnak a szempontjából. 20 Az ACTH 4-10 aminosav-szekvenciáját tartalmazó peptid nemcsak a fent említett pszichofarmakológiai hatással rendelkezik, hanem némi MSH-aktivitást is mutat, amint ez általában szokásos az 25 ilyen típusú ACTH-fragmentumok körében. Bár még nem ismeretes az MSH-aktivitású peptidek kis adagjainak az emberre gyakorolt hatása, kutató munkát folytattunk oly peptidek előállítására, amelyek legalább ugyanilyen mértékű pszichofarma- 30 kológiai hatással rendelkeznek, de nem vagy csak csökkentett mértékben mutatnak MSH-aktivitást. A 3 853 836 számú Amerikai Egyesült Államók-beli szabadalmi leírásban • már közöltük, hogy az N-terminális helyzetű H-L-Met- aminosav-csoport az ACTH eredeti 4—10 szekvenciájában az aktivitás csökkenése nélkül kicserélhető a következő aminosav-csoportok bármelyikére: D-Met-, L-vagy D-Mét(-K))-, L- vagy D-Met(-K)2 )- dezamino-Met, dezamino-Met(-K))-, dezamino-Met(-*02 )- vagy H2 N-B-Co-, mely utóbbi általános, képletben B valamely egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot képvisel (a H2 N-B-CO- általános képletű csoport tehát például glicil-, valil-, alanil-, béta-alanil- vagy alfa-metil-alanil-csoport lehet). Emellett a 3 856 770 számú Amerikai Egyesült Állarnok-beli szabadalmi leírásban ismertettük, hogy a C-terminális helyzetű -L-Trp-Gly-OH csoportnak az ACTH eredeti 4—10 szekvenciájában egy -L-Phe-OH, -L-Phe-Gly-OH vagy -NH-alkilén(C6 H 4 )-R (vagyis N-fenil-alkil-amino-) csoportra való kicserélése jelentékeny mértékben csökkenti a peptid pszichofarmakológiai aktivitását. Meglepő módon azt találtuk, hogy a peptid pszichofarmakológiai aktivitása számottevő mértékben megnövekszik, ha az ACTH eredeti 4-10 szekvenciáját tartalmazó peptid vagy az idézett 3 856 770 számú Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett ilyen típusú módo-169158
