169157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiai hatású peptidek előállítására
25 169157 26 Hasonlóan állítjuk elő a 135 C°-on olvadó H-L-Met(d,-*0)-Glu-His-Phe-Arg-Phe-OH-HAc-t Boc-L-Met(d,-*0)-OH-ból kiindulva. 10. példa N-Acetil-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OH • HAc előállítása 11. példa Tablettás készítmény előállítása 10 N-Acetil-Met-N2 H 3 -t az A) példa 1. lépésében ismertetett azid-módszer szerint H-Glu(OtBu)-His-Ome J • 2 HCl-el kapcsolunk, majd a kapott észtert az A) példa 2. lépésében leírt Módon a megfelelő hidraziddá alakítjuk. 15 Az így kapott hidrazid-vegyületet azonnal dímetilformamidban oldjuk, és az 5. példa la) lépésében leírt módon H-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH-val kapcsoljuk. A kapott hexapeptid védőcsoportjait a 4. példa 2. lépésében ismertetett módon lehasítjuk, és a 20 terméket acetátjává alakítjuk. A 38%-os hozammal kapott N-acetil-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OH • HAc Rf-értéke 0,35 (szilikagél-lemezen 4 : 0,75 : 0,25 :1 arányú butanol : piridin : ecetsav : víz eleggyel futtatva). 25 30 2,5 mg karboximetiicellulóz, 20 mg keményítő és 68,5 mg laktóz felhasználásával granulátumot készítünk. A granulátumhoz 7,5 mg dezamino-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OH-t 1 mg talkumot és 0,5 mg 35 magnéziumsztearátot (vagy más sikosítószert) keverünk, és a keveréket 100 mg végsúlyú tablettává préseljük. 40 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű peptidek A-L-Glu(X)-L-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-Y (I) 45 - ahol A jelentése H-L-Met-csoport, H-D-Met-csoport, H-L-Met(^0)-csoport, H-L-Met(d-K3)-csoport, H-L- 50 -Met(HO)-csoport, H-D-Met(-0)-csoport, H-D-Met(d-*0(-csoport, H-D-Met(l->0)-csoport, H-L-Met(-KD2)-csoport, H-D-Met(-0 2 )-csoport, dezamino-Met-csoport, dezamino-Met(-0)-csoport, dezamino-Met(d-*0)-csoport, dezamino-Met(l-K))- 55 csoport, dezamino-Met(-K)2 )-csoport vagy H 2 N-B-CO- általános képletű csoport, ahol B egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilénvagy alkilidén-csoportot jelent, X jelentése hidroxil- vagy amino-csoport, 60 Y jelentése -L-Phe-OH csoport, -L-Phe-Gly-OH csoport vagy (II) általános képletű N-fenilalkil-amino-csoport, ahol Alk egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilén-csoportot jelent, míg R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport -, 65 továbbá e vegyületek N-(l-4 szénatomos)-alkanoil-származékainak, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált amidjainak, 1-4 szénatomos alkanolokkal vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkanolokkal képezett észtereinek, valamint az (I) általános képletű vegyületek, illetve az előbbi származékok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő, adott esetben védett aminosavakat, karbonsavakat, aminokat, illetve peptid-részeket a helyes sorrendben, önmagában ismert módon összekapcsoljuk egymással, adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott peptidet a fenti meghatározásának megfelelő származékaivá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben az A helyén Met vagy dezamino-Met csoportot tartalmazó peptidet a megfelelő szulfoxid- vagy szulfon-vegyületté oxidáljuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű peptideket vagy a fenti meghatározásnak megfelelő származékaikat gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1973. március 5.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése pszichofarmakológiai hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű peptideket —ahol A, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy azoknak az 1. igénypontban meghatározott származékait, illetve az (I) általános képletű peptidek vagy az 1. igénypontban meghatározott származékaik gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a gyógyszergyártásban használatos hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1973. március 5.) 3. Eljárás az (I) általános képletű peptidek A-L-Glu(X)-L-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-Y (1) — ahol A jelentése H-L-Met-csoport, H-D-Met-csoport, H-L-Met(-0)-csoport, H-L-Met(d-K))-csoport, H-L-Met(1^0)-csoport, H-L-Met(-K)2 )-csoport, H-D-Met(^02 )-csoport, H-D-Met(^0)-csoport, H-D-Met(d-0)-csoport, H-D-Met(l-K))-csoport vagy H2 N-B-CO- általános képletű csoport, ahol B egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkuén- vagy alkilidén-csoportot jelent, Xjelentése hidroxil- vagy amino-csoport, Y jelentése -L-Phe-OH csoport, -L-Phe-Gly-OH csoport vagy (II) általános képletű N-fenilalkil-amino-csoport, ahol Alk egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilén-csoportot jelent, míg R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport —, továbbá e vegyületek N-(l—4 szénatomos)-alkanoil-származékainak, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált amidjainak, 1-4 szénatomos alkanolokkal vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkanolokkal képezett észtereinek, valamint az (I) általános képletű vegyületek, illetve az előbbi származékok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 13
