169136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezoxi-amino-glükozidok előállítására amino-glükozidok dehidroxilezésével
5 169136 6 nénk, összes funkciós csoportját, így hidroxil-vagy aminocsoportjait alkalmas védőcsoport, így például valamilyen szilil- vagy acilcsoport kialakítása útján megvédjük. A funkciós csoportok megvédésére tehát vala- 5 mely foszforilezett amino-glükozid antibiotikumot például valamilyen szililezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatunk. Szililezőszerként használhatjuk például a hexametil-diszilazánt, trimetil-klór-szilánt, bisz(trimetil- 10 -szilil)-acetamidot, bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot, .trimetil-szilil-acetamidot, N-metil-N-trimetilszilil-acetamidot, N-trimetil-szilil-imidazolt, N-(trimetil-szilil)-dietil-amint vagy valamilyen dihalogén-szilánt (azaz például a dimetil-diklór-szilánt). 15 Ha szililezőszert használunk, a reagáltatást nem szükséges feltétlenül oldószerben végezni, bár aprotikus oldószerek alkalmazhatók. Aprotikus oldószerként megemlíthetjük a benzolt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt vagy a 20 hexametil-foszforamidot. Kívánt esetben a reakció előnyösebb lefutása céljából a reakcióelegyhez katalizátorként valamilyen tercier amint, így például trietil-amint, piridint, diizopropil-metil-amint vagy trimetilén-diamint. adhatunk. A szililezést — 50 C° 25 és 200 C°, előnyösen 80 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten végezzük, bár dolgozhatunk szobahőmérsékleten is. Az alkalmazott szililezőszer mennyisége általában nem több, mint a kiindulási vegyület összes 30 funkciós csoportjának, azaz hidroxil-, amino- és guanidinocsoportjának megvédéséhez szükséges mennyiség, de alkalmazhatjuk a szililezőszert feleslegben is. Az összes funkciós csoport valamilyen acilcso- 35 porttal való megvédésére a kiindulási vegyületet például ecetsavanhidriddel, acetil-kloriddal, benzoil-kloriddal vagy benziloxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk. Az acilezést végezhetjük oldószerben vagy oldó- 40 szer távollétében. Oldószerként ez esetben például piridint, dimetil-formamidot, acetonitrilt vagy hexametil-foszforamidot használunk. Kívánt esetben a reakció lefutásának fokozására a reakcióelegyhez katalizátorként valamilyen bázist adagolhatunk. Bá- 45 zisként e célra használhatjuk például a trietil-amint, trietilén-diamint, vagy a piridint. Az acilezést -50 C° és 200 C°, előnyösen 80 C° és 150 C° közötti hőmérsékletén végezzük. Az alkalmazott acilezőszer mennyisége általában 50 nem több, mint a kiindulási vegyület összes funkciós csoportjának megvédéséhez szükséges mennyiség, bár az acilezőszer feleslegben is használható. A fenti acilező- és szililezőszerek felhasználhatók kombinálva is, vagy pedig egymásután reagáltathat- 55 juk őket a kiindulási vegyülettel úgy, hogy a kiindulási vegyület funkciós csoportjainak megvédése biztosított legyen. A halogénezést úgy végezzük, hogy valamely foszforilezett és megvédett amino-glükozidot vala- 60 milyen halogénezőszerrel reagáltatunk. Halogénezőszerként megemlíthetjük a halogén-szilánokat, így például a trialkil-szilil-halogenideket (azaz például a trimetil-szilil-kloridot, dimetil-terc-butil-szilil-kloridot, trimetil-szilil-bromidot, dimetil-diklór-szilánt, 65 trimetil-szilil-jodidot), a triaril-szilil-halogenideket (azaz például a trifenil-szilil-kloridot), az aril-alkil-szilil-halogenideket (azaz például a fenil-dimetil-szilil-kloridot vagy a metil-difenil-szilil-kloridot), a trialkoxi-szilil-kloridokat, (például a trimetoxi-szilil-kloridot vagy a trietoxi-szilil-kloridot), továbbá a tionil-kloridot, trimetoxi-metil: foszfónium-jodidot, foszforoxikloridot, foszfortrioxikloridot, foszforpentakloridot, oxalil-kloridot vagy a foszforpentabromidot. Az alkalmazott halogénezőszer mennyisége általában ekvimoláris a fentiekben említett, halogénezett és megvédett amino-glükozid mennyiségével, bár általában gyakrabban a halogénezőszert feleslegben használjuk. Használhatjuk a halogénezőszerek valamilyen keverékét is. A halogénezést —50 C° és 200 C°, előnyösen 80 C° és 150C° közötti hőmérsékleten végezzük. Bár a reagáltatást végezhetjük oldószer nélkül is, kívánt esetben oldószerként valamilyen aprotikus oldószert használhatunk. Az e célra alkalmazható aprotikus oldószerek közül megemlíthetjük a piridint, benzolt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt, hexametil-foszforamidot vagy, az acetonitrilt. Kívánt esetben a reakcióelegyhez valamilyen foszfínt [így például valamilyen triaril-foszfínt (azaz például .trifenil-foszfint)* vagy trialkil-foszfint (azaz például tri-n-butil-foszfint)] vagy valamilyen fém-halogenidet (például cink-kloridot, lítium-kloridot, alumínium-kloridot, bór-trifluoridot vagy titán-kloridot) adhatunk a reakció kedvezőbb lefutásának biztosítására. Ha halogénezőszerként halogén-szilánokat alkalmazunk, abban az esetben mind a funkciós csoportok megvédése, mind a halogénezés egyidejűleg végbemegy. A halogénezés igen könnyen végbemegy abban az esetben, ha a foszforilezett amino-glükozid az alábbi szerkezetű: a) foszfonoxicsoport szekunder szénatomhoz kapcsolódik, b) szénatom valamilyen, primer vagy szekunder aminocsoporttal helyettesített szénatomhoz kapcsolódik, továbbá c) az aminocsoport és a foszfonoxicsoport egymáshoz képest transz-konfigurációjúak, vagy ha a foszforilozott amino-glükozidban a foszfonoxi-csoport primer szénatomhoz kapcsolódik. Ilyen foszforilozott amino-glükozidként megemlíthetjük a neomicin típusú, 3'- és/vagy 5"-helyzetben foszfonoxicsoportokkal helyettesített antibiotikumokat, a kanamicin típusú, 3'- és/vagy 2"-helyet(ek)-ben foszfonoxicsoportokkal helyettesített antibiotikumokat, valamint a sztreptomicin típusú, 3"-helyzetben foszfonoxicsoport(ok)kal helyettesített antibiotikumokat. Tudomásunk szerint a halogénezhetőséggel kapcsolatban ismertetett felismeréseinket a szakirodalomban ezidáig még nem ismertették. Ugyanakkor ez a felismerés érvényes az összes amino-glükozid típusú vegyületek halogénezésére. Az így kapott halogén-dezoxi-amino-glükozidok új vegyületek, és dezoxi-amino-glükozidok előállításában köztitermékekként, vagy önmagukban antibiotikumokként hasznosíthatók. Az utóbbi esetben 3
