169133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dialkil- 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
13 169133 14 8. példa 1,96 g jS-(p-fluor-benzoil)-propionsav és 40 ml kloroform oldatához 0C°-on l,01g trietilamint és l,09g klórhangyasavetilésztert adunk. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd 2'-hidroxi-4,5--dimetil-6,7-benzomorfánt adunk hozzá és egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, híg sósavval vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék a 2'- [|3-(p-fluor-benzoil)-propioniloxi]-2-[/3-(p-fluor-benzoil)-propionil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán. A fenti terméket 1 g lítiumalumíniumhidrid és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lítiumalumíniumhidrid feleslegét vízzel megbontjuk, az elegyet celiten átszűrjük, vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék a 2'-hidroxi-2-[7--(p-fluor-fenil)-5-hidroxi-n-butil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán. . A kapott terméket 20 ml acetonban oldjuk és —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 8 n Jones reagenst (krómtrioxid, tömény kénsav és víz elegye) csepegtetünk hozzá, míg a Jones-reagens vörös színe nem tűnik el olyan gyorsan. Az elegyet jegesvízzel hígítjuk, vizes ammóniával meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers 2'-hidroxi-2-[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfánt kovasavon kromatografáljuk. Op.: 92-104 C°. Kitermelés: 51%. A 2'-hidroxi-4,5-dimetil-6,7-benzomorfánt a következőképpen állíthatjuk elő: 15 g 2'-hidroxi-2,4,5-trimetil-6,7-benzomorfán és 35 g ecetsavanhidrid elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ecetsavanhidrid eltávolítása után a reakcióelegyet benzolban oldjuk, nátriumkarbonáttal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó acetil-vegyület, 14 g brómcián és 60 ml kloroform elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk. Az elegyhez 170 ml 6%-os sósavat adunk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ammóniával meglúgosítjuk, butanol és benzol elegyével extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A koncentrátumot acetonból kristályosítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 6,5 g 2-hidroxi-4,5-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk. Op.: 221,6 C°. 9. példa 2,8 g 2'-hidroxi-2-benzil-2-[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfánium-bromidot 50 ml etanolban 0,1 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson katalitikusan hidrogénezünk. Ekvimoláris mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciót megszakítjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet tömény ammóniával meglúgosítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 5 bepároljuk. A kapott olajos bázist hidrogénbromidos metanollal kezeljük és a kapott hidrobromidot acetonból átkristályosítjuk. A kapott 2'-hidroxi-2--[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán-hidrobromid 216,5-219,5 C°-on olvad. Kilo termelés: 92%. Szabadalmi igénypontok: 15 1. Eljárás (I) általános képletű 4,5-dialkil-6,7--benzomorfánszármazékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására mely képletben R, jelentése hidrogénatom, kis szénatom-20 számú alkil-csoport vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoport, > R2 és R 3 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, A jelentése kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis széuatomszámú)-alkil-, adott esetben 25 egy vagy több halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- és/vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, adott esetben egy vagy több 1-3 .szénatomos alkil-csoport-30 tal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkenilvagy ciklo-(kis szénatomszámú)-akil-{kis szénatomszámú)-alkil-csoport) azzal jellemezve, hogy 35 a) valamely (V) általános képletű 2-helyettesítetlen 6,7-benzomorfán-származékot (mely képletben Rx, R 2 és R 3 jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű alkohol reakcióképes származékával reagáltatunk (mely képletben 40 A' jelentése kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1—3 szénatomos alkil- és/vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, adott esetben 45 egy vagy több 1-3 szénatomos alkil-csoporttál helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, ciklo-(kis szénatomszámú)-alkil-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy olyan benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, melynek karbo-50 nil-csoportja megfelelő védő-csoporttal, előnyösen kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoporttal vagy alkuén ditio-csoporttal védve van), majd adott esetben a védő-csoportot lehasítjuk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb 55 körét képező (VII) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok előállítása esetén (mely képletben Rl, R2 és R 3 jelentése a korábbiakban megadott és A2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, adott esetben egy vagy több 60 halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, adott esetben egy vagy több 1—3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy 65 ciklo-(kis szénatomszámú)-alkil-(kis szénatom-7
