169130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diizokinolil-dipiridil-bután-származékok és sóik előállítására
11 169130 12 i K'rogénezést abbahagyjuk. A reakcióelegy feldolgozását a termék tisztítását az 1. példában leírt módon végezzük el. 3,63 g bázikus terméket kapunk (kitermelés: az elméleti érték 91%-a), mely acetonos átkristályosítás után 179-180 C°-on olvad. 5 0,44 g hidrogénezett terméket 15 g bázikus alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon kromatografálunk és az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon széntetraklorid-benzol és benzol-kloroform eleggyel 10 eluáljuk. A vékonyrétegkromatogram eredményeinek megfelelően a 7-40. (94,8 mg), a 41-50. (38,6 mg) az 51-56. (276,2 mg) és az 57-59. (12,9 mg) frakciókat egyesítjük és forrásban levő acetonban oldjuk. Mind a négy acetonos oldatot szűrjük és 15 kristályosodni hagyjuk. Az alábbi termékeket kapjuk: Frakció száma: Anyag súlya mg Op.C° 7-40 62,3 183,6 41-50 30,9 184,6 51-56 222,2 173,2 57-59 11,6 207,3 20 25 Vékonyrétegkromatogram szerint [vízmentes ace- 30 tonban vagy 20 : 25 :50 : 5 arányú piridin/dioxán/etanol/víz elegyben] az első három frakció-csoport anyaga a kívánt hidrogénezett termék és részletesen nem vizsgált melléktermékek keverékéből áll. Az 57-59. sz. frakció terméke keverék-olvadás- 35 pont és NMR-spektrum alapján az 1. példa szerint előállított tiszta, egységes, 208 C° olvadáspontú vegyülettel azonos. 5. példa Hidrogénezés Raney-nikkel jelenlétében etanolban 40 45 Hidrogénező berendezésben 7,5 g 1-[2-(2-piridil)-vinilj-izokinolint és 7,5 g Raney-nikkelt 375 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezzük el. 700 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést 50 abbahagyjuk, a hidrogénezett keveréket kovasavgélen (Celite ) átszűrjük és a világossárga alkoholos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradék vízmentes etanolból történő átkristályosítása után 6,5 g bázist kapunk. A bázist tisztítás céljából tetrahidrokloriddá 55 alakítjuk. Op.: 262-264 C° (bomlás). A bázist a tetrahidrokloridból ismét felszabadítjuk és vízmentes etanolból újból átkristályosítjuk. 3,5 g bázist kapunk, op.:199C°. 2,0 g bázist 60 g bázikus alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon kromatograf álunk és az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon széntetraklorid-benzol, majd benzol-kloroform eleggyel eluáljuk. A vékonyrétegkromatogram alapján egységes 53-55. frakciót egyesítjük, összesen 595,2 mg bázist kapunk. A kapott bázist 18 g bázikus alumíniumoxidon a fenti oldószer-rendszerrel kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatogram szerint egységes és tiszta 33. sz. frakciót (267 mg) forrásban levő vízmentes etanolban oldunk, az oldatot szűrjük és kristályosodni hagyjuk. 230 mg, 200 C°-on olvadó bázist kapunk. Vizes etanolból és acetonból történő többszöri kristályosítás után 208 C°-on olvadó terméket kapunk, mely keverék-olvadáspont és NMR-spektrum alapján az 1. példa szerint előállított, ugyanolyan olvadáspontú bázissal azonos. A jelen példa szerint előállított termék azonban jobbraforgató, [a]ls = +1° (c = 0,538%). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (A) és (B) részképletekből álló, (A-A), (A-B) és (B-B) képleteknek megfelelő, C32 H 26 N 4 összegképletű, 466,56 molekulasúlyú 2,3-di-(l-izokinolil)-l ,4-di-(2-piridil)-bután, 1,3-di-(l -izokinolil)-2,4-di-(2-piridil)-bután és l,4-di-(l-izokinolil)-2,3-di-(2-piridil)-bután keverékeinek és szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) képletű vinil-vegyületet vagy sóját szobahőmérsékleten, vagy 20-30 C°-on és normál nyomáson vagy 1-2 att. nyomáson katalitikusan hidrogénezünk, majd a kapott hidrogénezett termékből a 160C°-nál magasabb olvadáspontú, C3 2H26N 4 összegképletű, 466,56 molekulasúlyú és fehér színű szerkezeti izomer-keveréket izoláljuk és kívánt esetben a kapott bázikus terméket szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatoátási módja, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, és normál nyomáson vagy kis túlnyomás alatt végezzük el. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést platina-, nikkel- vagy réz-krómoxid-katalizátor jelenlétében, iners oldószerben végezzük el. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,3-di-(l-izokinolil)-l,4-di-(2-piridil)-bután, l,3-di-(l-izokinolil)-2,4-di<2-piridil)-bután, 1,4-di-(l-izokinolil)-2,3-di-(2-piridil)-bután szerkezeti izomerek keverékét vagy szervetlen vagy szerves savval képezett sóját mint hatóanyagot iners, nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal és/vagy excipienssel összekeverünk. 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 774286 - Zrínyi Nyomda 6
