169130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diizokinolil-dipiridil-bután-származékok és sóik előállítására
169130 8 pésének gyakorisága jelentős mértékben csökkent. A szubjektív tünetek terén tehát 29 beteg közül 23-nál pozitív eredményeket kaptunk. Elektrokardiogrammal kimutatható javulás 8 betegnél lépett fel. A kezelés előtt és annak végén kapott leletek összehasonlításakor azt találtuk, hogy a készítmény a szívfrekvencia lassítására irányuló tendencián kívül a keringésre nem fejt ki számottevő hatást. A vérnyomás jelentősen nem változott. A betegek nem tettek olyan közlést, melyből a gyógyszer mellékhatásaira illetve toxikus hatásaira következtetni lehetett volna. A kezelés előtt és annak végén elvégzett további vizsgálatok semmilyen jelentősebb különbséget nem mutattak. A vizelet-vizsgálat, valamint a vérkép és trombocitaszám vizsgálata semmilyen változást nem jelzett, az aminotransferáz-aktivitás, a vércukor- és koleszterin-szint a normális értékeken belül ingadozott. A találmány szerinti eljárással előállítható keverékeket alkotó új vegyületeket a gyógyászatban orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában alkalmazhatjuk. A vegyületeket vagy sóikat szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverjük és tablettákká, drazsékká, csepegtethető oldatokká, injekciós oldatokká, kúpokká stb. készítjük ki. A találmány az (A-A), (A-B) vagy (B-B) képletű vegyületek keverékeit vagy ennek sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A leírásban használt védjegyeknek és kereskedelmi elnevezéseknek az alábbi összetételek felelnek meg: Hexobarbital: 5-(l-ciklohexenil)-l ,5-dimetil--barbitursav, Pentothal: 5-etil-5-(l-metil-butil)-2-tio-barbitursav, Izoprenalin: DL-l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2--izopropilamino-etanol, Dipyridamol: 2,6-[bisz-(/3-hidroxietil)-amino]-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d jpirimidin. Az eljárás további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő olvadáspontok korrigált értékek, melyeket Mettler-FP5 olvadáspontmérő készülékben határoztunk meg. Kiindulási anyagok előállítása a) módszer 77,6 g (0,543 mól) 1-metil-izokinolin, 59,3 g (0,554 mól) piridin-2-aldehid és 1,52 g vízmentes cinkklorid elegyét acélhengerben, nitrogén-atmoszférában 6 órán át 160C°-on tartjuk. A vízlehasadás befejezése után a reakcióterméket 1000 ml 95%-os etanolban oldjuk és az oldatot a kristályosodás teljessé válásáig állni hagyjuk. A kiváló terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 44,6 g kristályos nyersterméket kapunk (kitermelés: 36%). A nyerstermékből 95%-os etanolból történő átkristályosítás után sárga, 164C°-on olvadó kristályok alakjában l-(l-izokinolil)-2-(2-piridil)-etilént kapunk. Analízis: C16 Hi 2 N 2 képletre számított: C =82,73%, H =5,21%, N = 12,06%, talált: . C = 82,97%, H = 5,49%, N= 11,94%. 5 b) módszer Lombikba 100 g (0,700 mól) 1-metil-izokinolint, 800 ml xilolt és 2,0 g vízmentes cinkkloridot mérünk 10 be, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 1 óra alatt 76,5 g (0,715 mól) piridin-2-aldehid és 200 ml xilol oldatát csepegtetjük be és a reakcióelegyet keverés közben további 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 15 Lehűlés után a cinksókat eltávolítjuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 500 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldattal kétszer kirázzuk. A xilolos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a xilolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 800 ml 95%-os etanolban 20 felvesszük és az oldatot teljes kristályosodásig állni hagyjuk. Sárga kristályok alakjában 76,0g l-(l-izokinolil)-2-(2-piridil)-etilént kapunk. Kitermelés: 47%. Op.: 166 C°. A káliumbromidban felvett IR spektrum a következő jellegzetes csúcsokat mutatja: 3072, 25 3008, 1588, 1554, 1475, 1435, 1390, 1351, 1145, 975, 825, 770 és 748 cm-1 . 1. példa 30 Hidrogénezés Pt02 jelenlétében jégecetben Hidrogénbevezető csővel ellátott autoklávban 35,0 g l-(l-izokinolil)-2-(2-piridil)-etilént és 3,5 g platina-35 oxidot 275 ml jégecetben szuszpendálunk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és 1 att. nyomáson végezzük el. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük a kapott oldatot 40 ammóniával pH = 8 értékre beállítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktot nátriumkarbonát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 31.3 g szürkés-sötétzöld maradékot kapunk, melyet 300 ml 95%-os etanolban oldunk. Az oldat pH-ját sósavval 45 4-re állítjuk be, majd 500 ml vízzel hígítjuk. A platinanyomok eltávolítása céljából az oldatot szűrjük, 300 ml-re bepároljuk, majd a pH-t ammóniával 8-ra állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktot nátriumkarbonát felett szárít-50 juk, szűrjük és szárazra pároljuk. 32,9 g kristályos maradékot kapunk (kitermelés: az elméleti érték 93%-a). Vízmentes etanolból történő kétszeri átkristályosítás után 29,8 g bázist kapunk. Op.: 206-208 C° Analízis: a C^^é^képletre. 55 számított: C = 82,37%, H = 5,61%, N = 12,01%, molekulasúly: 466,56, talált: C =82,21%, H =5,80%, 60 N =11,98%, molekulasúly: 470. A fent megadott molakulasúlyt R. E. Dohner, A. H. Wächter és W. Simon módszerével [Helv. Chim. 65 Acta 50. (1967) 2193] gőznyomás-ozmometriás úton 4
