169129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifluormetil- merkaptoacetamido- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169129 vegyület acüezéséhez alkalmazhatunk diciklohexilkarbodiimidet (DCC) vagy NjN'-karbonüdiimidazolt. A trifluormetil-merkapto-ecetsavat oly módon állítjuk elő, hogy jódecetsavat trifluormetil-merkaptán ezüst-sójával reagáltatjuk. Az ecetsavat aktivált észterré oly módon alakítjuk, hogy N-hidroxüszukcinimidet savval reagáltatunk, kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet alkalmazva. Az aktivált észtert használjuk fel a megfelelő 7-amino-cefalosporin vegyület acüezéséhez. Másik megoldásként acilezőszerként alkalmazhatunk trifluormetü-merkapto-acetükloridot, amelyet trifluormetil-szulfonükloridból és keténből állítunk elő. [J. Org. Chem. 37,1340 (1972)]. A találmány szerinti vegyületek a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben egyaránt hatásosak. A minimális gátló koncentráció (MIC) értéke 0,1 és 200jiig/ml között van. Számos baktériummal végzett in vitro vizsgálat azt mutatja, hogy a minimális gátló koncentráció értéke legtöbb esetben 50/xg/ml alatt van. A minimális gátló koncentráció értékét az I táblázat tünteti fel. A táblázatban szereplő l-es jelzés 7-trifluormetÜmerkapto-acetamido-cefalosporánsavat, a Il-es jelzés 7-trifluormetümerkapto-acetamido-3-(l-metü-tetrazol-5-ü-tiometü)-cefem-4-karbonsavat, és a Hl-es jelzés 7 -tr if luor metümerkapto-acetamido-3-(5-metü-l ,3,4--tiadiazol-2-Ü-tiometü)-3-cefem-4-karbonsavat jelöl. A találmány szerinti vegyületeket in vivo, szubkután alkalmazva, kedvező antibaktériális hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületeket az ismert cefalosporin vegyületekhez hasonlóan gyógyászati készítményekké készíthetjük ki. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. I. táblázat 10 15 20 25 30 35 40 Baktériumok Minimális inhibitor koncentráció Mg/ml I II III Staphylococcus aureus HH127 Streptococcus pyrogenes C 203 Streptococcus faecalis HH 34358 Escherichia coli HH 33779 Klebsiella pneumoniae SK4200 0,4 0,4 0,4 45 50 0,1 0,1 0,1 25 25 12,5 55 6,3 1,6 3,1 60 0,8 0,8 1,6 Pseudomonas HH 63 >200 >200 >200 Enterobacter aerogenes 50 1,6 ' 6,3 65 1. példa Trifluormetü-merkapto-ecetsav-N-hidroxü-szukcinirnid Trifluormetü-merkapto-ecetsavat oly módon állítunk elő, hogy ekvimoláris mennyiségű trifluormetümerkaptán ezüst-sóját jódecetsawal acetonos közegben 11 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keletkező szüárd terméket elkülönítjük, majd acetonnal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd az oldatot aktív szén alkalmazásával színtelenítjük. Az oldatot bepárolva olajos maradékot kapunk. A kapott terméket ledesztüláljuk, forráspont 90-100 C°/2-3 Hgmm. 4,8 g (0,03 mól) fenti ecetsavat és 3,45 g (0,03 mól) N-hidroxilszukcinimidet 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot keverés közben 0 C°-ra lehűtjük, majd ehhez egy adagban 6,2 g (0,031 mól) diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcioelegyet 0 C°-on 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepárolva olajos maradékot kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A szüárd terméket éterben felvesszük, aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A kapott oldatot bepárolva sárga színű szüárd anyagot kapunk. A terméket széntetrakloridból átkristályosítjuk. Op.: 130 C°. Fentiek szerint a trifluormetü-merkapto-ecetsavat, valamely hidroxücsoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatva, aktivált észtert, így például 2,4 dinitrofenü-észtert kapunk. 2. példa 7-Trifluormetümerkapto-acetamido-cefalosporánsav 544 mg (2 mól) 7-aminocefalosporánsavat 10 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk, majd trietilamin hozzáadásával oldatot állítunk elő. 514 mg (2 mmól) 1. példa szerinti aktivált észtert adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten 2 és 1/2 óra hosszat keverjük. Az elegyet 50 ml vízhez adjuk, majd a vizes oldatot megsavanyítjuk és ezt követően etUacetáttal extraháljuk. A vízmentesített extraktumot bepároljuk, a maradék olajat átkristályosítjuk. A kapott szüárd terméket éterrel eldörzsöljük, majd szárítjuk. Op.: 139 C° (bomlás). Hozam: 59%. 3. példa 7-TrifluormetÜmerkapto-acetamido-3-metü-3-cefem-4-karbonsav 1,07 g (5 mmól) 7-aminodezacetoxicefalosporánsavat szuszpendálunk 25 ml vízmentes dimetilformamidban, majd 1,5-diazodiciklo[4,3,0]non-5-én-t adunk hozzá, amíg az oldat enyhén opálos lesz. 1,28 g (5 mmól) 1. példa szerint aktivált észtert adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcioelegyet 200 ml vízhez 2
