169122. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-1-oxo- 6-monoklóracetilamino-penám-3-karbonsavszármazékok előállítására
3 169122 4 b) Egy VII általános képletű 6-amino-penicillánsav-származékot — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű — észteresítünk. Ezt az észteresítést az előzőkben egy V általános 5 képletű vegyületnek egy VI általános képletű 6-amino-penicillánsav-származékból való előállítására leírt körülmények között hajtjuk végre. A VII általános képletű vegyületeket egy VI általános képletű 6-amino-penicillánsav-származék 10 oxidálásával kapjuk az előzőkben a III általános képletű vegyületnek II általános képletű vegyületté oxidálására a leírt körülmények között. A találmány szerinti új vegyületek a VIII képletű 15 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav — a következőkben 7-ADCA - előállítására alkalmas kiindulási anyagok. A 7—ADCA-t a jelentős antibiotikus hatású cefalexin és a cefalosporin félszintetikus származékai előállításában közbülső termékként hasz- 20 nálják. A 7—ADCA-t egy I általános képletű vegyületből való előállítására IX általános képletű cefalosporinszármazékká alakítjuk — ebben a képletben R a fenti jelentésű —, majd a monoklóracetil-csoportot és az 25 R-rel jelölt csoportot hidrogénatomokkal helyettesítjük. Az I általános képletű szulfoxidot a IX általános képletű 3-dezacetoxi-cefalosporánsav-származékká való átalakítása céljából vízmentes savas közegben 30 melegítjük. A melegítést előnyösen iners szerves oldószerben, például dimetilacetamidban, dioxánban, benzolban vagy ezek elegyében, szerves vagy szervetlen sav vagy savanyú.só, például metánszulfonsav, benzolszulfonsav, foszforsav vagy piridinmonofoszfát 35 jelenlétében, a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén a reakció folyamán keletkezett víz eltávolítása közben végezzük. A IX általános képletű vegyület monoklóracetil- 40 -csoportjának és R-rel jelölt csoportjának hidrogénatommal való helyettesítése során előbb az R-rel jelölt csoportot, majd a monoklóracetilcsoportot távolítjuk el. Az R-rel jelölt védőcsoport eltávolítására a 45 molekula többi részét nem érintő ismert módszereket alkalmazzuk például az észtert savas közegben, előnyösen trifluorecetsav jelenlétében hidrolizáljuk vagy a hidrogenolizáljuk, így a X képletű vegyülethez jutunk, majd annak monoklóracetil-csoportját vizes 50 közegben tiokarbamiddal reagáltatva hidrogénatommal helyettesítjük (J. D. Cocker és munkatársai, J.Chem.Soc. 1965. 5015). A 3 025 290 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a Chem. Abstr. 56, 14 403 c 55 (1962) által referált közleményből ismeretesek a dihalogénacetilaminopenicillinek és a klórmetilpenicillin. Ezektől az itt ismertetett új vegyületek az 1-helyzetű oxocsoport jelenlétével különböznek. A találmány szerinti vegyületek hatásos antibiotikumok 60 kiindulási anyagai. A következő példák a találmány gyakorlati végrehajtását szemléltetik, de oltalmi körét semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 65 A példákban a vegyületek infravörös spektrumainak fontosabb sávjait cm"1 -ben kifejezett hullámhosszukkal jellemezzük. 1. példa 994 mg l/toxo-60-triklóracetilamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilésztert 25 ml dimetilformamid és 1,5 ml ecetsav elegyében oldunk, és az oldathoz +3° -on hűtés és keverés közben egyszerre hozzáadunk 1,16 g cinkport. Ezután a keverést +3°-on még 5 percig, utána +20°-on 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeverékből a cinket szűréssel eltávolítjuk, a leszűrt oldatot 200 ml jeges vízbe öntjük, n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml jeges vízzel átmossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és a nátriumszulfátot kiszűrjük. A leszűrt oldatot 12 Torr nyomáson 30°-on bepárolva, fehér szilárd anyag alakjában 700 mg 10-oxo-60-klóracetüamino-penicillánsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A vegyület jellemzői a következők: Rf = 0,28 (kovasavgélen, 80 : 20 térfogatarányú kloroform-etil-acetát-eleggyel). Optikai forgatóképesség: [aß 0 = +169,9° (c=l,24, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban): 1,10 (s, 3H) -CH3 1,70 (s, 3H) -CH 3s 3,82 (s, 3H) -OCH3 : 4,08 (s, 2H) C1CH 2 -, 4,68 (s, IH) -H a 3-helyzetben, 5,02 (d, J = 5, IH) -H az 5-helyzetben, 5,15 és 5,22 (AB, J=ll, 2H) -COOCH2, 6,0 (dd, J = 4 és 10, IH) -H a 6-helyzetben, 6,9-7,3 (AA'BB', J = 9, 4H) -C6 H 4 -, 8,15(d,J=10,1H)-NH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3375, 1680, 1515: amid, 2840, 1250, 1035, 822: p-metoxi-fenil-csoport, 1800 0-laktám karbonilja, 1747, 1200: észter, 1390,1370:gem-dimetil-csoport, 945: szulfoxid. 2. példa A 7-ADCA az l(3oxi-6j3-klóracetü-amino-penicillánsav-p-metoxibenzüészterből a következőképpen állítható elő: a) 428 mg l/?-oxo-6-/3-klóracetamidopenicillánsav-p-metoxi-benzilésztert és 0,09 ml metánszulfonsavat feloldunk 150 ml benzol és 30 ml dimetilacetamid elegyében, és az oldatot visszafolyatás közben 12 óra hosszat melegítjük. A reakció közben keletkező víz eltávolítására a kondenzátumot a reakciókeverékbe való visszajutása előtt kalciumkloridon vezetjük át. Lehűlés után a reakciókeveréket 100 mg nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 100 ml jeges vízbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves réteget 50 ml vízzel négyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrőn elválasztjuk, és a szűredéket 12 Torr nyomáson 30°-on bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml dietiléterrel eldörzsöljük, szűrőn elválasztjuk, és szárítva 170 mg 7-klóracetilamino-2-(p-metoxi-benziloxikarbonil)-3-metil-9-oxo-5-tia-l-aza-[4,4,0]biciklo-2-oktént kapunk. A vegyület jellemzői a következők: 2
