169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására
7 169118 8 előállíthatjuk valamely II általános képletű 7-(a-amino-arü-acetamido)-4-karboxi-A3-cefem-származék és valamely III vagy IV általános képletű ciklusos anhidrid, mely képletben X jelentése ebben az eljárásban megadott, reakciójával. Ezt a reakciót a reagensek összekeverésével, a II általános képletű vegyüle'tet tetszés szerint só formában, vagy szükség szerint, R2 N-piridil-csoport esetében, belső só formában alkalmazva, a reakcióra inert szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, metilén-dikloridban vagy acetonban, kívánt esetben valamely tercier aminbázis, például trietil-amin vagy piridin, vagy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, jelenlétében folytatiuk le. A reakció általában 1/2 — 12 óra alatt végbemegy, ha a reakcióelegyet előnyösen keverés közben 10-45 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A termék elkülönítését szokásos módon a reakcióelegy vizes közeggel történő éxtrakciójával folytatjuk le. A reakcióelegyet például vízzel vagy bázikus vizes közeggel, mint telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, extraháljuk, az elválasztott vizes fázishoz megfelelő vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a vizes fázist például ásványi savval, mint sósavval megsavanyítva kirázzuk, hogy a terméket a szerves fázisba átoldjuk, majd a szerves fázist mossuk (péládul sóoldattal), szárítjuk (például vízmentes magnézium- vagy nátrium-szulfáttal), szűrjük és szárazra pároljuk. Kívánt esetben a terméket szokásos átkristályosítási művelettel tisztítjuk. Olyan I általános képletű vegyületek esetében, melyekben az alk2—X-alk 1 általános képletű csoport 4 vagy ennél több szénatomszámú szénhidrogénlánc, vagy azt tartalmaz, III általános képletű ciklusos anhidriddel a reakciót általában a vegyület polimer formában történő alkalmazásával folytatjuk le, tekintettel arra, hogy ezt gyakran nehéz monomer formában kinyerni. Egy elkülönítési eljárás, hasonlóan az előbb leírt eljáráshoz, gyakran olyan terméket eredményez, mely jelentős mennyiségű V általános képletű dikarbonsawal szennyezett, ezért ennek megfelelően gyakran szükséges több mint egy, különböző savasságú savas extrakciós lépést lefolytatni, és mindegyik szakaszban az extrahált terméket vizsgálni, hogy a kívánt terméket felhasználható tisztaságban különítsük el. 2. Valamely VI általános képletű félésztert, — mely képletben X jelentése bármely, előbbiekben meghatározott atom vagy csoport, kivéve a nem helyettesített —NH—iminocsoportot, melyet szokásos eljárások szerint, megfelelő III általános képletű vegyület és R4OH általános képletű rövidszénláncú alkanol, vagy R4 ONa általános képletű rövidszénláncú alkanol, fenol, helyettesített fenol, 5-indanol vagy naftol nátriumszármazékának reakciójával és ezt követő savazással állítunk elő — reagáltatunk (szabad állapotban, vagy reaktív származékává, például savkloriddá, „aktivált" észterré vagy kevert anhidriddé történő átalakítás után) valamely II általános képletű 7-(a-amino-aril-acetamido)-4-karboxi-A3 -cefem-származékkal, melyben 5 R2 jelentése más mint hidroxilcsoport. így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, melyben R3 jelentése az előbbiekben meghatározott 10 —COOR4 általános képletű észtercsoport, és X jelentése ebben a módszerben megadott. Amennyiben magát a félésztert reagáltatjuk, akkor a reakciót szokásos módon dehidratáló szer, 15 például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében folytatjuk le. Karbonil-diimidazol alkalmazásával lefolytatott tipikus eljárásban a félészter oldatát, a reakcióra inert megfelelő szerves oldószerben, például metilén-klorid-20 ban, a dehidratálószer azonos oldószerben oldott oldatához adjuk, majd az elegyet rövid ideig szobahőmérsékleten keverve, a szén-dioxid-fejlődés megszűnése után a A3-cefem-származékot is hozzáadjuk. A reakcióelegyet ezután előnyösen folya-25 matosan keverve, több óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A termék elkülönítésére a reakcióelegyet vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a megsavanyított vizes oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például 30 etil-acetáttal extraháljuk, majd a tetszés szerint mosott és szárított (például vízmentes magnézium-szulfáttal) szerves fázist bepároljuk. Az így kapott nyers termék megfelelő kristályosítási eljárással tisztítható. 35 Más változat szerint ez a reakció vizes oldatban vízoldható diimid, mint dehidratáló szer alkalmazásával is lefolytatható, melyre jellemző példa az 1 -(3-dimetil-amino-n-propil)-l-etil-karbodiimid-hidroklorid. Ilyen esetben a két reagens keverékét, és 40 a vízoldható diimidet a vizes oldathoz, például vízhez vagy vizes acetonhoz adjuk, és az oldatot például sósavval 5—6 pH-ra beállítjuk, majd a savas reakció megmaradásáig, vagyis amikor további ásványi sav hozzáadása már nem szükséges, több óra 45 hosszat reagáltatjuk. A terméket ezután a vizes fázis további savazásával, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, extraháljuk, majd a szerves fázisból mosás és szárítás után bepárlással kinyerjük. A termék tisztítását erre al-50 kalmas módon végezzük. Kívánt esetben a VI általános képletű félésztert savklorid formájában reagáltatjuk a 7-(a-amino-aril-acetamido)-4-karboxi-A3 -cefem-származékkal. A VI általános képletű vegyület savkloriddá történő át-55 alakítását a jól ismert standard módszerek szerint folytatjuk le, például a félésztert és a klórozószert mint az oxalil-kloridot vagy a tionil-kloridot, erre alkalmas, az adott reakcióban inert szerves oldószerben, mint benzolban, oldva, több óra hosszat 60 megfelelő hőmérsékleten keverve reagáltatjuk, és a nyers terméket a reakcióelegy szárazra párlásával elkülönítjük. A maradékot ezután tisztítás nélkül, szokásos módon, az 1. módszerben példaként megadott bázist tartalmazó oldószerben, például vizes 55 acetonban, a megfelelő A3 -cefem-származékkal köz-4
