169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására
27 168118 28 dódása után az elegyhez 0,28 g (0,0024 mól) 5-merkapto-l-metil-l,2,3,4-tetrazolt adunk, és a reakcióelegyet olajfürdőn 60 C° hőmérsékleten, 6 óra hosszat melegítjük. Az oldatot ezután vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk, etil-acetátot adunk hozzá és 2 n sósav-oldattal 2,0 pH-ra megsavanyítjuk. Miután a kétfázisú oldatot erőteljesen kiráztuk, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott fehéres gumiszerű anyagot kis mennyiségű metanolban oldjuk, az oldatot vízmentes dietil-éterbe csepegtetjük, majd a csapadékot szűrjük és vákuumban több óra hosszat szárítjuk. A kapott 0,35 g terméket infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal vizsgáljuk, mely 7-(D-ak a r b o x i - metoxi-ace tamido-fenil-acetamido)-3 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tio-metil)-A3 -cefem-4-karbonsav, és azonos a 22. példa termékével. Példa R2 37. 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-38. 4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tio-39. 4,5-dimetil-tiazol-2-il-tio-40. 1,3,5-triazin-2-il-tio-41. l-benzil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tio-15 42. pirimidin-2-il-tio-A 37. példa vegyülete azonos a 12. példa vegyületével. 10 20 43. példa 34-42. példák A következő XXIV általános képletű 7-amino-3- 25 -(helyettesített)-cefalosporánsav-származékokat a 33. példában leírt eljárással analóg módon, 7-(D-akarboxi-metoxi-acetamido-fenil-acetamido)-cefalosporánsavból és megfelelő merkapto-helyettesített tetrazolból, tiadiazolból vagy más heterociklusos 30 származékból állítjuk elő. Mindegyik vegyületet infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítjuk. Példa R2 35 34. 1-fenil-l ,2,3,4-tetrazol-5-il-tio-35. l-(4-metoxi-fenil)-l ,2,3,4-tetrazol-5-il-tio- 40 36. l-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tio-1 g (0,0019 mól) 7-(D-a-karboxi-acetamido-fenil-acetamido)-cefalosporánsav (1. példa terméke) és 30 ml pH 6 foszfát-puffer szuszpenziójához keverés közben 0,4 g vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szilárd anyag feloldódása után a reakcióelegyhez 0,65 g (0,01 mól) nátrium-azidot adunk, és vízfürdőn 50 C° hőmérsékleten 16 óra hosszat melegítjük. Az oldatot ezután vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk, etil-acetátot adunk hozzá és 2n sósav-oldattal 2 pH-ra megsavanyítjuk. Miután a kétfázisú oldatot erőteljesen kiráztuk, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. A habos anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 0,52 g fehéres szilárd terméket kapunk, mely infravörös-spektrum és mágneses magrezonancia-spektrum szerint 3-azido-metil- 7 -(D -a -k a r boxi-metoxí-acetamido-fenil-acetamido)-A3 -cefem-4-karbonsav. Az alábbiakban az előző példákban előállított vegyületek spektrumát ismertetjük Példa NMR (tetrametilszilén) (IDMSOd6) (KBr ) I.R. (cm" 1 ) 1. 0.6, d, T = 8 c/s (N-H), dj r = 8 c/s (N-H), 2.58, m (aromás ), 1,785 4.25, m (7-H, Ph-CH-), 4,95, d^ r = 5 c/s (7-H), 5,15, q, r = 12.5 c/s (/3-laktám) (3-CH2 OCOCH 3 ), 5.88, m (metilén), 6,55, m (2-CH 2 ), 8.0 s^ (OCOCH 3 ). 2. D,0 2.48, A (aromás ), 4.28, ^ r = 5 c/s (7-H), 4.42, Sj. (Ph-CH-), 4.95, d, T = 5 c/s (6-H), 5.85, m (metilén) . 7.90, s_ (OCOCH3 ). CDCla 0.3, d, T = 8 c/s (N-H), 1.8, i. T = 8 c/s (N-H), 2.6, m (aromás ), 4.3, m (7-H, Ph CH-), 5.05, d^T = 5 c/s (6-H), 5.9, m (metilén ), 8.0, s (3-CH 3 ). 1,760 (3-laktám)^ 1,665 (-CONH-)" 1,790 (0-laktám) 4. 0.7, dj T = 8 c/s (N-H), 1.35, ^7 = 8 c/s (N-H), 2.6, m (aromás), 4.3, m (7-H • Ph-CH-), 4.95, d^r » 4.5 c/s (6-H), 5.15, q, r = 12 c/s (3-CH2 ), 1740 (acetoxi C=0) 6.55, m (rnetüén), 7.96,^, (OCOCH3 ). 14
