169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására
21 168118 22 Példa R2 P Q -alk'-X-alk2 -!* 3 12. 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5--il-tio H H -CH2 -0-CH 2 -COOH 13. -OCOCH3 H H -CH2 -N(CH 3 )-CH 2 -COOH 14. -OCOCH3 H H -CH2 CHÍS0 3 H 15, -OCOCH3 H H -CH2 -N-CH 2 -COOH 1 CH2 —CH=CH 2 16. -OCOCH3 H | H -CH2 -N-CH 2 -COOH 1 CH2 Ph 17. -OCOCH3 HO H -CH2 OCH 2 -COOH 18. -OCOCH3 HO Cl-CH2 OCH 2 -COOH 19. példa 25 2 g (0,005 mól) cefaloglicin és 25 ml dimetil-formamid oldatához keverés közben 30 ml dimetil-formamidban oldott 6,4 g (0,05 mól) adipinsavanhidrid-polimert adunk, és az elegyet 16 óra hosszat 30 szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot ezután leszűrjük, és a sárgaszínű szűrletet erős keverés közben 500 ml petroléterre (60-80 C°) öntjük. A kapott szilárd alsó rétegről az oldószert dekantáljuk és a maradékot 10%-os vizes nátrium-hidro- 35 gén-karbonát-oldattal keverjük. A visszamaradó szilárd terméket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet hígított sósav-oldat óvatos hozzáadásával 4,5 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázis vákuumban történő bepárlásával halványsárga olajos terméket kapunk, 40 mely mágneses magrezonancia-spektroszkópiával vizsgálva főleg adipinsavat tartalmaz. A vizes fázist ezután 1 pH-ig tovább savazzuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlásával 2,1 g halványsárga szilárd terméket kapunk, mely szintén 45 nagy mennyiségű adipinsavat tartalmaz. Az előbbi sárga szilárd anyagból l,0g-ot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldunk, és az oldatot megfelelő mennyiségű n sósav-oldattal 50 szakaszonként 4,5, 4,0 és 3,3 pH-ra megsavanyítjuk és mindegyik szakasz után etil-acetáttal extraháljuk. Mindegyik szakasz szerves fázisát szárazra bepároljuk és az anyagtartalmat mágneses magrezonancia-spektroszkópiával vizsgáljuk. Azt találtuk, hogy 55 mindegyik frakció jelentős mennyiségű adipinsavat tartalmaz, így ezt nem használjuk fel. A vizes oldatot végül 2,0pH-ra megsavanyítjuk és etil-acetát és kloroform eleggyel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízmentes magnézium-szul- 60 fáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 250 mg szilárd anyag mágneses magrezonancia-spektrum szerint, nyomokban adipinsavat és főleg 7-[D-a-(5-karboxi-valeramido)-fenil-acetamido]-cefalosporánsavat tartalmaz. 65 20. A 19. példában leírt eljárással azonos módon a 7-(D-a-5-karboxi-valeramido-fenil-acetamido)-3-dezacetoxi-cefalosporánsavat 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-dezacetoxi-cefalosporánsavból és adipinsavanhidrid-polimerből állítjuk elő, melyet infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítunk. 21. a) 13,3 g (0,1 mól) iminodiecetsav, 21,5 g (0,15 mól) terc-butil-oxi-karbonil-azid és 125 ml 1 :4 víz-dioxán elegyéhez 60 C° hőmérsékleten 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk olyan sebességgel, hogy az oldatot 10,2 pH értéken tartsuk. Ha a pH értéke stabilizálódott, a reakcióelegyet lehűtjük, a nem reagált azid eltávolítására háromszor dietil-éterrel extraháljuk és 0 C° hőmérsékletre hűtjük. A vizes oldatot szilárd citromsav hozzáadásával 3 pH-ra beállítjuk, majd megfelelő mennyiségű nátrium-kloriddal telítjük. Az oldatot ezután háromszor etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetát-oldat vákuumban történő bepárlásával 13,0 g fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 124-125 C°, mely infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítva N-(terc-butil-oxikarbonil)-imino-diecetsav. b) 2,0 g (0,0086 mól) a) eljárás termékét 25 ml ecetsavanhidridben, vízfürdőn 20 percig melegítjük. A kapott vörös oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, kevés aktív-szénnel színtelenítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott sárga olajos terméket nagyvákuumban melegítve kikristályosítjuk, mely halványsárga, higroszkópos szilárd anyag, olvadáspont: 65 C°. A termék infravörös-spektrummal azonosítva N-(terc-butil-oxi-karbonil)-imino-diecetsavanhidrid. c) Az 1. példában leírt eljárás szerint a b) eljárás termékéből és cefaloglicinből kiindulva 7 - [ D -a -/ N -k arb o x i - metil-N-(tercier-butil-oxÍ-karbo-11
