169107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján
13 169107 14 -78 Con keverjük, majd az elegybe 25 perc alatt 5,04 g (23,8 mmól) klórhangyasav-triklóretilészter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 2 órán át -78 C°-on keverjük, majd 30 perc alatt 3 C°-ra hagyjuk 5 melegedni. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és 9 sárga, habszerű maradékot 150 ml etiléter és 50 ml 0,5 mólos foszfátpuffer-oldat (pH = 3) között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2 x 25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, io 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott zavaros, sárga, olajos terméket 200 g szilücagélen kromatografáljuk, eluáló szerként 9 :1 arányú etilacetát-aceton elegyet 15 használunk. Halványsárga, olajos N-benzilidén-a-a mino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilésztert kapunk. Ha a fenti eljárásban klórhangyasav-triklóretil- 20 észter helyett klórhangyasav-metilésztert használunk, a megfelelő metilészterhez jutunk. A termék halványsárga, olajos anyag. Infravörös spektrum (CCU): 1748, 1638, 1261, 1160, 1057, 1029, 977, 912 és 691cm" 1. NMR-spektrum (CDC13): 25 6 = 8,68 (t, 6, J = 7Hz, CH2 CH 3 ), 6,22 (s,,3, CH2 CH 3 ), 5,25 (d, 1, J = 21 Hz, CH), 2,56 (m, 3, ArH), 2,16 (m, 2, ArH) és 1,60 (d, J = 5 Hz, CH). 7. példa a-Amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter 35 1,875 g (0,47 mmól) 2,4-dinitro-fenil-hidrazin, 1,800 g (9,47 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát és 200 ml etanol elegyét 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott narancsvörös szuszpenzióhoz kevés kloroformban oldott 3,881 g 40 (9,02 mmól) N-benzilidén-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilésztert adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált benzaldehid-2,4-dinitrofenil-hidrazont kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a narancsvörös, 45 olajos maradékot 50 ml vízben felvesszük, és az oldatot a hidrazon maradékainak eltávolítása érdekében 4x25 ml kloroformmal mossuk. A pH = 2 értékű vizes fázist jéggel hűtjük, 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH =10 értékre lúgosítjuk, nát- 50 riumkloriddal telítjük, majd 2 x 25 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Halványsárga, folyékony a-amino-dietil-foszfonoecetsav-trikíóretilészi.irt ka- 5S punk. Ha a fenti eljárásban a megfelelő metilészterből indulunk ki, a-amino-dietil-foszfonoecetsavimetilésztert kapunk. Infravörös spektrum (CC14 ): 3400, 60 1747, 1256, 1164, 1055, 1031 és 969 cm"1 . NMR spektrum (CDC13): 5 = 8,67 (t, 6, J = 7 Hz, CH2 CH 3 ), 8,17 (széles s, 2, NH 2 ), 6,20 (s, 3, CH3 ), 6,06 (d, 1, J = 20Hz, CH), 5,82 (dq, 4, J = 8Hzés J = 7Hz, CH2 CH 3 ). 65 8. példa N-tioformamido-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter 0,640 g (7,1 mmól) tiohangyasav-etilészter 1,0 ml széntetrakloriddal készített oldatához jéghűtés és keverés közben 2,224 g (6,5 mmól) a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter 2,5 ml széntetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 2 órán át 0 C°-on, majd 15 órán át szoba-hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a sárga, olajos nyers terméket 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 8 : 2 arányú éter-aceton elegyet használunk. Olajos termék alakjában N-tioformamido-Oí-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilésztert kapunk. Ha a fenti eljárásban a-amino-dietil-foszfonoecetsav-metilészterből indulunk ki, N-tioformamido-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-metilésztert kapunk. Infravörös spektrum (CC14 ): 3195, 1751, 1427, 1295, 1239 és 1031cm" 1. NMR spektrum (CDC13): 6 = 8,65 (felhasadt t, 6, J = 7 Hz, CH2 CH 3 ), 6,18 (s, 3, CH 3 ), 5,80 (felhasadt p, 4, CH2 CH 3 ), 3,96 (dd, 1, J = 22 Hz és J = 8,5Hz, CH), 0,50 (d, 1, J = 6 Hz, S=CH) és 0,27 (széles m, 1, NH). 9. példa a-(S-Acetonil-tioamidáto)-dietMoszfonoecetsav-triklóretilészter 1,783 g (4,62 mmól) N-tioformamido-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter, 0,702 g (5,08 mmól) káliumkarbonát és 6 ml aceton elegyébe erélyes keverés közben 0,470 g (5,08 mmól) klór-2-propanon 4 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml metilénkloriddal hígítjuk, és a sókat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga olaj alakjában a-(S-acetonil-tioimidáto)-dietil-íbszfonoecetsav-triklóretilésztert kapunk. Ha a fenti eljárásban N-tioformamido-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-metilészterből indulunk ki, a megfelelő metilészterhez jutunk. Infravörös spektrum (CCI4): 1751, 1733, 1597, 1263, 1155, 1055, 1028 és 972 cm" 1. NMR spektrum (CDC13): 6 = 8,6 (t, 6, J = 7Hz, CH2 CH 3 ), 7,66 (s, 3, COCH3 ), 6,20 (s, 3, CH 3 ), 6,16 (s, 2, COCH 2 ), 5,83 (dq, 4, J = 8Hz és J = 7 Hz, CH2 CH 3 ), 5,36 (d, 1, J = 21Hzm CH) és 1,63 és 1,56 (két s, 1, =CH). 10. példa dl-7a-Azido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-triklóretilészter 1,821 g (4,43 mmól) a-(S-acetonil-tioimidáto)-dietil-foszfonoecetsav-triklóretilészter 50 ml vízmentes metilénkloriddal készített jéghideg oldatához keverés közben 0,496 g (4,9 mmól) trietil-7
