169087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállitására - béta-adrenerg blokkoló hatás

39 169087 40 A kiindulási anyagként felhasznált N-benzü-N-jJ-amidoetilamin-származékokat a 16. példa utolsó részében ismertetett eljárással analóg módon benzaldehidből és a megfelelő 0-amidoetilaminból állítjuk elő. A kapott N-benzil-N-j3-izobutiramidoetilamin-4údroklorid 197-199 C°-on és az N-benzil-N-0-benzolszulfonamidoetilamin-hidroklorid 173—175 C°-on olvad. 25. példa A 16. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként l-benziloxifenoxi-2,3-epoxi-propánt és N-benzil-N-[l-metil-2-(3-fenil-ureido)]-etilamint alkalmazunk. A kapott 1 -p-hidroxifenoxi-3-[ 1 -metil-2-(3-fenil-ureido)]-etilamino-2-propanol oxalát-hidrátja etanolos kristályosítás után 81 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált N-benzil-N-[l-metil-2-(3-fenil-ureido)]-etilamint a következőképpen állíthatjuk elő: 50 g etil-fenil-karbamát és 105 g 1,2-diamino-propán elegyét 17 órán át 125 C°-on melegítjük, majd lehűtjük és az amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot toluollal kezeljük. A szilárd maradék l-metil-2-(3-fenil-ureido)-etüaminból áll, melyet további tisztítás nélkül továbbalakítunk. 6,05 g benzaldehidet 10 g, a fentiek szerint előállított aminnal kondenzálunk és a terméket a 16. példa utolsó részében ismertetett körülmények között redukáljuk. A kapott N-benzil-N-[l-metil-2--(3-fenil-ureido)]-etilamin izopropanolos kristályosítás után 118—120 C°-on olvad. 26. példa 2,15 g dimetilkarbamoilklorid, 8,12 g 1-p-benziloxifenoxi-3-(N-benzil-N-ß-aminoetäl)-amino-2-propanol, 2,76 g vízmentes káliumkarbonát és 60 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot ecetsavban oldjuk. Az oldatot hidrogénnel a 14. példa 2. részében leírt módszer szerint rázatjuk. A kapott l-p-hidroxifenoxi-3-0--(3,3-dimetil-ureido)-etilamino-2-propanol-oxalát-hemihidrát metanolos kristályosítás után 181 C°-on olvad. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy dimetilkarbamilklorid helyett dimetilszulfamoilkloridot alkalmazunk és a közbenső termékként kapott dibenzil-származékot szilikagélen 1 :1 térfogatarányú etilacetát-kloroform eluálószer-elegy segítségével kromatográfiaivá tisztítjuk, a benzil-csoport hidrogenolízissel való eltávolítása előtt. A kapott 1 -p-hidroxifenoxi-3- (3:

(3,3-dimetilszulfamido)-e tilamino-2-propanol-hemioxalát-hemihidrát etanolos átkristályosítás után 171-172 C°-on olvad (bomlás). 27. példa 2,1 g trifluorecetsavanhidrid és 5 ml toluol oldatát 15 perc alatt jéghűtés közben 3,0 g l-fenoxi-3-5 -(N-benzil-N-0-aminoetil)-amino-2-propanoi, 1,01 g trietilamin és 30 ml toluol oldatához adunk, a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 4 x 20 ml vízzel mossuk. A toluolos fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 10 vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk és az oldatot hidrogén-atmoszférában 0,5 g 30%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 230 ml hidrogén felvételéig rázatjuk. A 15 reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etilacetát-petroléter (fp.: 60-80 C°) elegyből kristályosítjuk. A kapott l-fenoxi-3-0-trifluoracetamidoetilamino-2-propanol 106-108 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 1-fenoxi-20 -3-(N-benzU-N-j3-arninoetÜ)-amino-2-propanolt a 14. példa 3. részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként l-p-benziloxifenoxi-2,3-epoxi-propán helyett l-fenoxi-2,3-epoxi-propánt alkal-25 mázunk. A kapott í -fenoxi-3-(N-benzil-N-ß-aminoetil)-amino-2-propanol etanolos kristályosítás után 209-210 C°-on olvad. 30 28. példa 3,74 g l-fenoxi-3-(N-benzil-N^3-aminoetil)-amino-2-propanol, 0,6 g hangyasav-metilészter és 1,68 g nátriumhidrogénkarboriát 40 ml n-propanollal ké-35 pezett oldatát 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a 27. példa szerinti módszerrel hidrogénezzük. A kapott 1 -fenoxi-3-^-formamidoetilamino-2-propanol 40 etilacetátos kristályosítás után 107-109 C°-on olvad. 29. példa 45 44,4 g 1,2-diamino-propán és 17,6 g etilacetát elegyét 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a 112-113 C°/0,35 Hgmm forráspontú frakciót összegyűjtjük. Az anyagot 50 200 ml acetonitrilben oldjuk és éteres sósavat adunk hozzá. A kiváló terméket szűrjük. Az N-(2--amino-l-metil-etil)-acetamid-hidroklorid és N-(2--aminopropil)-acetamid-hidroklorid keverékét kapjuk. 55 8,8 g benzoíszulfonilkloridot 1 óra alatt keverés közben 7,5 g fenti hidroklorid-keverék, 50 ml víz és 8,4 g nátriumhidrogénkarbonát elegy éhez csepegtetünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 18 órán át keverjük, majd 3x50 ml kloro-60 formmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktokat szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 5 n vizes sósavval 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 50 ml kloroformmal mossuk, 65 majd vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd mara-20