169087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállitására - béta-adrenerg blokkoló hatás

31 169087 32 Az 1 -{p-hidroxi-fenoxi)-3-7-izobutiramidopropilamino-2-propanolhemioxalát-hemihidrát 179-180 C°-on olvad (metanol-éter elegyből való kristályosítás után). 14. példa 10 15 2,9 g p-tolil-izocianátot lassan 8,12 g 1-p-benziloxifenoxi-3-[N-benzil-N-/J-(aminoetil)-amino]-2-propanol és 50 ml toluol laboratóriumi hőmérsékleten tartott oldatához adunk. A reakcióelegyet petroléterrel hígítjuk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük és etilacetát-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott termék az l-p-benziloxifenoxi-3-[N-benzil-N•0-(3-p-tolil-ureido)-etil ]-amino-2-propanol. Kitermelés: 61%. 20 6,55 g fenti termék ecetsavas oldatát 30%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénnel 500 ml hidrogén felvételéig és a hidrogénmegkötés abbamaradásáig rázatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, 25 a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot oxaláttá alakítjuk. A kapott l-p-hidroxifenoxi-3-0--(3-p-tolil-ureido)-etilamino-2-propanol-hemioxalát vizes kristályosítás után 173—174 C° -on olvad (0,25 mól kristályvizet tartalmaz). Kitermelés: 54%. 30 A kiindulási anyagként felhasznált 1-p-benziloxifenoxi-3-(N-benzil-N-0-aminoetü)-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: 5,12 g 1 -p-benziloxifenoxi-2,3-epoxi-propán, 51,3 g N-benzü-N-j3-izobutiramidoetilamin-hidroklorid, 200 ml vizes n nátriumhidroxid-oldat és 600 ml izopropanol elegyét 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroform és víz elegyével rázatjuk, majd a kloroformos réteget elválasztjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 200 g káliumhidroxid és 400 ml etanol oldatához adjuk, a reakcióelegyet 96 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Olajos maradék alakjában 1-p-benziloxif e noxi - 3-(N-benzil-N-ß-aminoetil)-amino-2-propanolt kapunk, melyet további tisztítás nélkül tovább alakítunk. 15. példa A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként p-tolil-izocianát helyett a megfelelő izocianá•tot alkalmazzuk. Az alábbi (XXIII) általános képletű vegyületeket kapjuk: R1 Bázis vagy só Op. (C°) Kristályosító oldószer izopropil hemioxalát-hemihidrát 192-193 (bomlás) metanol/víz/éter n-butil hidroklorid-dihidrát 151-152 etanol/éter n-oktil hidroklorid-hemihidrát 117 etanol/éter ciklohexil hidroklorid-tetrahidrát 145-150 etanol/éter p-metoxifenil hemioxalát-hemihidrát 180-181 víz 50 55 16. példa 5,12 g l-m-benziloxifenoxi-2,3-epoxi-propán 5,38 g N-benzil-N-/3-(3-fenil-ureido)-etilamin és 50 ml izopropanol elegyét 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ecetsavban oldjuk és 19 órán át 30%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénnel rázatjuk. 830 ml hidrogén felvétele után a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldathoz éteres oxálsav-oldatot adunk, a kiváló terméket szűrjük és 60 vízből kristályosítjuk. A kapott 1-m-hidroxifenoxi- 3 -ß-(3-fenü-ureido)-etüarnino-2-propanol-hernioxalát-hemihidrát 145-146 C°-on olvad. Kitermelés: 23%. A fenti eljárást azzal a változtatássá végezzük el, hogy l-nvbenziloxifenoxi-2,3-epoxipropán he 65 lyett l-(3,4-dibenziloxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt alkalmazunk. A kapott l-(3,4-dihidroxi-fenoxi)-3-/3--(3-fenil-ureido)-etilamino-2-propanol-hemioxalát 122C°-on bomlás közben olvad (izopropanolos kristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált N-benzil-N-0--(3-fenil-ureido)-etilamint a következőképpen állíthatjuk elő: 13 g benzaldehidet keverés közben 20 g N-/H3--fenil-ureido)-etilamin és 100 ml etanol 5 C°-on tartott oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át laboratóriumi hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etanolt adunk hozzá és az elegyet ismét keverjük és 5 C°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten részletekben 5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és további 2 órán át laboratóriumi hőmérsékleten keverjük. A nátriumbórhidrid feleslegét 16