169085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi- amino-benzimidazol-5(6)- feniléterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

17 169085 18 Végtermék: 5-(3-hidroxi-fenoxi> -benzimidazol-2--karbamidsav-metilészter, olvadáspont: 197 C°. A kiindulóanyagként alkalmazott 3-amino-4-nitro-3'-hidroxi-difenilétert a 35. példában közölt módszerrel analóg állítjuk elő 3-hidroxianizol kiindulóanyagból, a 3-amino-4-nitro-3'-metoxi-difenüéter közbenső terméken keresztül, amelynek olva- 10 41. példa dáspontja 128 C°. foszfint 40 ml kloroformban 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Forralás után a reakcióelegyet kihűlni hagyjuk és a kivált 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-metilésztert leszívatással elkülönítjük. A termék olvadáspontja és egyéb tulajdonságai alapján az 1. példa szerint előállított termékkel azonos. 37. Kiindulóanyag: Köztitermék: Végtermék: 3-amino-4-nitro-2'-hidroxi-difenfléter, olvadáspont: 134C°. 2-nitro-5-(2-hidroxi-fenoxi)-fenil-tiono-karbamoil-karbamidsav--metilészter és 6-(2--hidroxi-fenoxi)-l H-2,1,4--benzotiadiazin-3--karbamidsav-metilészter. 5-(2-hidroxi-fenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter, olvadáspont: 223 C°. A kiindulóanyagként alkalmazott 3-amino-4-nitro-2'-difenüétert a 35. példában megadott módszerrel analóg állítjuk elő 2-hidroxi-anizolból kiindulva a 3-amino-4-nitro-2'-metoxi-difeniléteren keresztül, amelynek olvadáspontja 130 C°. 38. Kiindulóanyag: Köztitermék: Végtermék: 3-amino-4-nitro-difeniltioéter, olvadáspont: 112 C°. 2-nitro-5-feniltio-fenil-tionokarbamoü-karbamidsav-metilészter és 6-feniltio-lH-2,l,4--benzotiadiazin-3--karbamidsav-metilészter, 5-feniltio-benzimidazol-2-karbamidsav--metilészter, olvadáspont: 233 C°. 39. példa 5-fenoxi-benamidazol-2-karbamidsav-butilészter A vegyület előállítását az 1. példával analóg módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianátoformiát helyett ekvivalens mennyiségű butil-izotiocianáto-formiátot alkalmazunk. A reakció eredményeképpen kapott 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-butílészter olvadáspontja 188 C°. 40. példa 315 mg (0,001 mól) 6-fenoxi-1 H-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilésztert és 430 mg trifenil-A 40. példa szerinti módszerrel 200 mg 1-acetü-6-f enoxi-1 H-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-métilészter kiindulóanyagból, illetve l-benzoil-6-fenoxi-15 -1 H-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilészterből az 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-metilésztert állítjuk elő, amely tulajdonságai alapján az 1. példa szerint előállított termékkel azonos. 20 A kiindulóanyagként alkalmazott l-acetíl-6-fenoxi-1 H-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilésztert, illetve az l'benzoil-6-fenoxi-l H-2,1,4-benzotia»diazin-3-karba»iidsav-metilésztert úgy állítjuk elő, hogy 0,5 g 6^fenoxi-lH-2,l,4-benzotiadiazin 10 ml 25 piridinnel készült oldatához 0 C°-on 0,5 ml acetilkloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet egy ideig jégfürdőn tartjuk. A további 0,5 ml acetilklorid hozzáadása után a reakcióelegyet 1 óra eltelte után vízzel felhígítjuk és etilacetáttal feldolgozzuk. A 30 kapott maradék az l-acetil-6-fenoxi-lH-2,l,4-benzotiadíazin-3-karbamidsav-metilészter. Ha acetilklorid helyett benzoilkloridot alkalmaztunk, akkor az analóg l-benzoil-6-fenoxi-lH-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilésztert ál-35 lítottuk elő. 42. példa 40 50 mg 1 -acetil-6-fenoxi-1 H-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidav-metilésztert 5 ml dioxánban oldunk és 100 mg nátriumhidrogénkarbonát 5 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet rövid ideig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az 45 oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform-víz oldószer keveréken dolgozzuk fel, amikor ismét az 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészterhez jutunk, amely tulajdonságai alapján azonos az 1. példa szerinti ter-50 mékkel. 43. példa 55 50 mg 6-fenoxi-lH-2,l,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilészter-S-oxidot 10 ml metanolban 0,2 ml 3n sósavval visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd a reakcióelegyet egy negyedóra eltelte után csökkentett nyomáson szárazra 60 pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, majd aktívszénnel derítjük és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása után az 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészterhez jutunk, amely tulajdonságai alapján az 1. példa szerint kapott termékkel azo-65 nos. 9