169069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás folyékony halmazállapotú lipofil gyógyszer-hatóanyagok szilárd készítménnyé alakítására

3 169069 4 lárd por alakú vivőanyag és kötőanyag keverékével szemcsésítik, majd a szemcséket lakkbevonattal látják el a hatóanyag kellemetlen ízét elfedő orális gyógyszerkészítmény előállítása céljából, a leírás nem tesz arról említést, hogy a szemcsék az olajat stabilan megkötve tartalmaznák, de a lakkbevonat szükségessége ennek ellenkezőjére mutat. A 1 148 802 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint takarmányadalékként felhasználható szemcsés vitaminkészítményt állítanak elő oly módon, hogy az olajszerű vitamint emulgeátorral keverik össze és vizes emulzióvá alakítva mikrokristályos cellulózon adszorbeáltatják és szemcsésítik. A készítmény stabilitását a leírás nem ismerteti, de sem stabil száraz gyógyszerkészítmények előállításáról, sem a fenti vázolt feladat megoldásáról nem tesz említést. Ezekkel az eljárásokkal kísérleteink szerint nem lehet a fenti követelményeket kielégítő száraz, szilárd, tárolható gyógyszerkészítményeket előállítani. Valamennyi fent ismertetett eljárást reprodukálva azt tapasztaltuk, hogy az így kapott készítmény egyáltalán nem elégíti ki a gyógyszerkönyvek szokásos fizikai stabilitási előírásait, ami a kristályvíztartalmú anyagok tablettázás során való viselkedésére vonatkozó ismereteink alapján várható is volt. Egyéb ilyen célú sikeres megoldásról sem az irodalomban nem található közlés, sem pedig a gyógyszeripari gyakorlatban nem került ilyen eljárás eddig alkalmazásra. A találmány azon a meglepő új felismerésünkön alapul, hogy az említett olajszerű, vízzel nem elegyedő, lipofil gyógyszer-hatóanyagokat egyszerű módon és igen eredményesen alakíthatjuk száraz szilárd, stabil, az olajszerű hatóanyagot bomlás és kiválás nélkül megkötve tartó, de vizes fázisba, például a gyomornedvbe kerülés után ismét felszabadító szilárd gyógyszerkészítménnyé, például tablettává, drazsévá vagy granulátummá, ha 100 súlyrész folyékony lipofil hatóanyagot 0,5—3,5 súlyrész anionos vagy nem-ionos, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, előnyösen zsírsavszulfonát-alkálisó- vagy zsírsav-monoészter-típusú emulgeálószerrel 50—150 súlyrész vizes-alkoholos, célszerűen 20-40%- vizet, 40-60% etanolt és 15-30% zselatint tartalmazó zselatin-nyákban emulgeálunk, majd a kapott emulziót szilárd por alakú gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, granuláljuk és/vagy tablettákká sajtoljuk vagy más, kívánt alakú szilárd készítménnyé alakítjuk. A szilárd készítménybe beviendő lipofil folyékony hatóanyag stabil vizes emulziójának elkészítésére természetesen olyan emulgeálószert kell alkalmazni, amely egyrészt fizikai és kémiai szempontból jól összefér az emulgeálandó folyékony lipofil hatóanyaggal, másrészt a szilárd készítmény szándékolt felhasználási célja szempontjából nem káros. így gyógyszerkészítmények esetében gyógyszerészeti szempontból elfogadható, a szóbajövő adagolásban nem toxikus és káros mellékhatásokat nem okozó emulgeálószer használandó, egyéb célokra szolgáló készítmények esetében. pedig ezeknek a céloknak a figyelembevételével választandó meg az emulgeálószer, tehát például növényvédőszerek esetében a kezelendő növényeket nem károsító emulgeálószer alkalmazható. Az előállítandó szilárd készítmény stabilitása és tárolhatósága szempontjából azonban elsősorban a lipofil folyadék 5 vizes emulziójának megfelelő stabilitását kell biztosítani. Az emulzió stabilitása elsősorban a diszpergált olajos fázis részecskéi és a folytonos vizes fázis között fennálló határfelületi feszültségtől függ. Megállapításaink szerint a találmány szerinti 10 eljárásban olyan minőségű és mennyiségű emulgeálószert kell alkalmazni, amely az olajos fázis részecskéi és a folytonos vizes fázis közötti, ismert módszerekkel könnyen mérhető határfelületi feszültséget a lipofil folyadék és az emulgeálószert 15 nem tartalmazó vizes közeg közötti eredetileg fennállott határfelületi feszültséget legalább 50%-kal, előnyösen az eredeti érték 1/3-ára csökkenti. (Általában körülbelül 10 din/cm, előnyösen 7 din/cm az a határfelületi feszültség, amely már teljesen 20 kielégítő fizikai stabilitást biztosít.) Erre a célra különféle ismert típusú, nem toxikus emulgeátorok, így elsősorban a polióxíetilén-szorbitán-zsírsavészterek, glicerin-zsírsav-monoészterek, nátrium-laurilszulfát, nátrium-dioktil-szulfoszukcinát és hasonlók 25 alkalmazhatók, az adott esetben választott emulgeálószer legkedvezőbb mennyisége kísérleti úton könnyen megállapítható az említett határfelületi feszültség mérése alapján: az emulgeálószert olyan mennyiségben kell alkalmazni, amely elegendő a 30 határfelületi feszültség fent említett mértékű csökkentésére, mimellett a célszerű emulgeátorkoncentráció felső határát az a mennyiség képezi, amelynek további növelése esetén a határfelületi feszültség már nem mutat számottevő mértékű csökke-35 nést. A találmány szerinti eljárással igen előnyösen megoldható bármilyen olajszerű állapotú, lipofil, vízzel nem elegyedő gyógyszer-hatóanyagnak, mint az E-vitaminnak, a klofibrát nemzetközi szabad 40 elnevezéssel ismert 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-etilészternek, vagy más ilyen jellegű farmakonnak, például a metil-pentinolnak szilárd, stabil, huzamos ideig bomlás és kiválás nélkül tárolható, de a hatóanyagot vizes közegbe (például a gyomor-45 nedvbe) jutva ismét felszabadító készítménnyé, például tablettává, drazsévá vagy granulátummá való alakítása. Az eljárás gyógyszertechnológiai szempontból egyszerű, nem igényel különleges berendezést vagy szokatlan technológiai műveleteket, lé-50 nyeges új mozzanata csupán az olajszerű hatóanyag vizes közegben való emulgeálásában és a kapott stabil vizes emulzió szokásos módon való továbbfeldolgozásában áll. Az említett emulgeálási művelet céljaira elvileg 55 bármely ismert emulgeálószer felhasználható, amely a hatóanyaggal és az esetleg jelenlevő kísérő anyagokkal kémiai és fizikai szempontból összefér, tehát azokkal nem lép kémiai reakcióba, nem befolyásolja kedvezőtlenül azok hatását és maga sem 60 szenved az emulgeálóképesség szempontjából káros befolyást azoktól. Gyógyszerkészítményekben - amint ezt fentebb már említettük - természetesen csak gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát az alkalmazott adagolásban nem toxi-65 kus és saját nem kívánatos farmakológiai hatások-2