169066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-(kis szénatomszámú)- alkilén-penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

51 169066 52 nát és 20 ml szárított tetrahidrofurán oldatához 0,36 g o-formil-mandulasavat adunk keverés közben. Az oldathoz keverés és jéghűtés közben 0,2 g trietilamint és 500 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk, majd a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keverést 10C°-on 2 órán át folytatjuk, majd a kiváló kristályokat leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és kevés éter hozzáadásával kristályosítjuk, 0,68 g 2-metil-2,3-metilén-6-(2-fenil-2-formüoxi-acetami d o )-penám-3-karbonsav-2,2,2-trietilészter-1 -0-oxidot kapunk. Op.: 151,5-153,5 C°. 39. példa 0,58 g pivaloilklorid és 10 ml vízmentes metilénklorid oldatához 0,85 g 2-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-ecetsav, 0,48 g trietilamin, 1 csepp N,N-dimetil-benzilamin és 10 ml szárított metilénklorid elegyét csepegtetjük — 10C°-on. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, az oldathoz -10 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten 2,14 g 2-metil-2,3-metilén-6-amino-penám-3-karbonsav-2,2,2-trikloretileszter-l-ß-oxid-p-toluolszulfonat és 0,4 g trietilamin szárított metilénkloriddal képezett oldatát adjuk majd további 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet a reakció lejátszódása után 2%-os sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1,72 g olajos 2-metil-2,3-metilén-6-[2-(l ,3,4-tiadiazol-2-il-tio)-acetamido]-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l-/3-oxidot kapunk. IR spektrum (film) 3300, 1785, 1740, 1670 cm"

1 NMR spektrum (CDC13,

r) 8,20 (3H,s), 7,06 és 7,78 (2H,ABq), 5,87 és 5,99 (2H,ABq), 5,08 és 5,26 (2H,ABq), 4,78 (lH,d), 4,19 (lH,dd), 2,88 (lH,d), 1,07 (lH,s). 40. példa 0,58 g pivaloilklorid és 10 ml szárított metilénklorid oldatához l,01g 5-klór-lH-benzotriazol-l-ecetsav, 0,48 g trietilamin és 2 csepp N,N-dimetil-benzilamin szárított metilénkloriddal képezett oldatát adjuk —10C°-on, majd a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Az oldathoz —10 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten 2,2 g 2-metil-2,3-metilén-6-amino-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l-j3-oxid-p-toluolszulfonát és 0,4 g trietilamin szárított metilénkloriddal képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet vízzel, 2%-os sósavval, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kevés éter hozzáadásával kristályosítjuk. 1,9 g 2-metil-2,3--metilén-6-[2-(5-klór-lH-benzotriazol-l-il)-acetamid o ] -penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-1 -jS-oxidot kapunk. Op.: 145-149 C°. 41. példa 0,79 g klórhangyasavetilészter és 10 ml szárított metilénklorid oldatához 0,76 g metiltioecetsav, 10 0,72 g trietilamin, 2 csepp N,N-dimetil-benzilamin és 10 ml szárított metilénklorid oldatát adjuk -10C°-on. Az oldathoz 1 órás keverés után 3,2 g 2-metil-2,3-metilén-6-amino-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-1 -/3-oxid-p-toluolszulfonát és 15 0,6 g trietilamin 10 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 2%-os sósavval, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített vizes 20 nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kevés éter hozzáadásával kristályosítjuk. 2,38 g 2-metil-2,3-metilén-6-(2-metiltioacetamido)-penám-3-karbonsav-2,2,2-tri-25 klóretilészter- 1-0-oxidot kapunk. Op.: 177C°. 42. példa . 30 4,32 g 2-metil-2,3-metilén-6-amino-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l-j3-oxid-p-toluolszulfonát és 50 ml szárított metilénklorid szuszpenziójához 0,81 g trietilamint adunk. A kapott oldathoz jéghűtés és keverés közben 1,36 g 4-klór-fenilizotiocia-35 nátot adunk, majd a fenti hőmérsékleten 45 percen át és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A kiváló kristályokat leszűrjük és kloroformmal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük és híg sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogén-40 karbonát-oldattal majd ismét vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kristályokat éterrel mossuk. Az egyesített kristályos frakció 3,63 g 2 -me t il - 2,3 -metilén-6-[3-(4-klór-fenil)-tioureido]-pe-45 nám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l-|3-oxidoól áll. Op.: 180-190 C° (bomlás). 43. példa 50 1,1 g foszgén és 10 ml tetrahidrofurán oldatához -10 C° és -12 C° közötti hőmérsékleten 940 mg 1-ciklopropiletanolt adunk és ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az (1-ciklopropil)-55 -etoxikarbonil-kloridot tartalmazó oldathoz —5 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten 4,32 g 2-metil-2,3-metilén-6-amino-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l-/?-oxid-p-toluolszulfonát és 3,03 g trietilamin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 60 adjuk, majd további 2 órán át —10 C° és —15 C° közötti hőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot híg foszforsawal, vízzel, telített 65 vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel 26