169044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metoxi-fentiazin előállítására

MAGTÁR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. V. 02. (EE-2131) Közzététel napja: 1976. IV. 28. Megjelent: 1977. V. 31. 169044 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 279/18 •v\ II 'V .«•- J Feltalálók: Gelegonya Géza vegyész 12%, Harangozó György vegyészmérnök 6%, Jakfalvi Elemér vegyész 12%, Mezei Tibor vegyészmérnök 12%, Pataki Sándor vegyész 12%, Rill Attila vegyész 10%, Simonyi István vegyész 6%, dr. Harsányi Kálmán vegyész 8%, Simay Antal vegyészmérnök ; Budapest, Benedek Éva vegyész 7%, Győr, dr. Molnár Leventené vegyészmérnök 7%, Szó'd liget Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás 2-metoxi-fentiazin előállítására 1 10 A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű 2-metoxi-fentiazin előállítására, amely kiindulási anyagul szolgál az értékes gyógyászati hatással rendelkező (-)-10-(3'-dimetil-amino-2'-metil-propil)-2--metoxi-fentiazin (levomepromazin) és más 10-(dialkil-amino-alkil)-2-metoxi-fentiazin származékok szintéziséhez. Az (I) képletű 2-metoxi-fentiazin előállítására (II) képletű 3-metoxi-difenil-amint reagáltatnak kénnel katalitikus mennyiségű jód jelenlétében [1.173 121 sz. francia és 980 829 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás]. Az egyik eljárásváltozat szerint a reakciót ömledékben hajtják végre, és a képződő, szilárd halmazállapotú terméket szerves oldószerből, pl. toluolból 15 átkristályosítva tisztítják. Ez az ismert eljárás teljesen alkalmatlan 2-metoxi-fentiazin ipari előállítására. Az előállítási, reakció befejezése után a reakciótermék bedermed a készülékbe, ami adott esetben a készülék és a keverőberendezés sérülésével járhat. A megszilárdult, tömör termék alkalmas oldószerben történő feloldása még laboratóriumi méret esetén is igen hosszadalmas, több napig tartó művelet, mivel az oldószer csak kis felületen képes a termékkel érintkezni. Az elérhető legjobb termelés laboratóriumi méretben is mindössze 78,5% [65 680 sz. lengyel szabadalmi leírás]. Ha az oldás meggyorsítására melegítést is alkalmazunk, a 2-metoxi-fentiazin károsodik és a termelés 50% alá csökken. [J. Austral. 30 20 25 Chem., 9, 394 (1956)]. Emellett az így kapott reakciótermék két izomer keveréke, kb. 90% (I) képletű 2-metoxi-fentiazint és 10% (III) képletű 4-metoxi-fentiazint tartalmaz. Az izomereket kromatográfiás úton választják szét. Az ismert eljárás egy másik változata szerint a 2-metoxi-fentiazin előállítási reakcióját szerves oldószerben (o-diklór-benzolban) hajtják végre. Ez az eljárásváltozat kiküszöböli ugyan a fentebb ismertetett műveleti nehézségeket, azonban legfeljebb 16%-os termelést biztosít. [J. Org. Chem., 24, 986 (1959)], ezért rendkívül gazdaságtalan. Meglepő módon azt találtuk, hogy az ismert eljárásokkal kapcsolatos hátrányok elkerülhetők, ha (II) képletű 3-metoxi-difenil-amint sztöchiometrikus mennyiségű kénnel, katalitikus mennyiségű elemi jód jelenlétében dekalinban, mint oldószerben 120-170 C°-on, célszerűen 145-160 C°-on reagáltatunk, a reakció befejeződése után a reakcióelegyet 1-4 szénatomszámú alifás alkohollal, előnyösen etanollal hígítjuk, a képződött (I) képletű 2-metoxi-fentiazint kristályosítjuk és elkülönítjük, majd a kristályosítási anyalúgról az alkoholt ledesztilláljuk, és a dekalinos oldatot a további gyártásokhoz oldószerként felhasználjuk. A kiindulási (II) képletű 3-metoxi-difenil-amint ismert módon 3-hidroxi-difenil-aminból állítjuk elő dimetil-szulfáttal. A 3-hidroxi-difenil-amint rezorcin és anilin katalitikus mennyiségű szulfanilsav jelenlétében kivitelezett reakciójával nyerjük. 169044