169036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 169036 4 tachikaidia és fibrilláció megelőzésére. (Koch-Weser, J. Arch. Int. Med. 129, 763, 1972.) Az orális használatra alkalmas ismert antiarritmiás szerek így a prokainamid és a lidokain hatása vagy túlságosan rövid, ezért a gyógyszert gyakran kell beadni, (így pl. a prokainamid) vagy a hatás túlságosan gyenge, (pl. a lidokain esetében), vagy gyógyászati hatást gyakori és veszélyes mellékhatások, így vérnyomásemelkedés (a prokainamid esetében), agranulocitózis vagy idioszinkrázia kíséri. I. Táblázat 10 Az I általános képletű vegyületek orális alkalmazás esetén is igen aktívak, de alkalmazhatjuk őket parenterálisan is. Hatásuk tartós, és nem 15 gátolják a szív normális funkcióit. Olyan antiarritmiás hatású anyag, amely nem gátolta volna a szív normális működését, tudomásunk szerint korábban nem volt ismeretes. 20 A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek orális antiarritmiás hatását patkányokon vizsgáltuk. Az állatoknak akonitint adtunk be, amely idő előtti szívösszehúzódást 25 idéz elő, és ezzel az állatok halálát okozza. A vizsgálathoz 380-450 g súlyú hím és nőstény patkányokat használtunk. Az akonitint ml-enként 3,12 jug akonitin-nitrátot tartalmazó fiziológiás konyhasó-oldattal juttattuk be a szervezetbe. A 3() vizsgált vegyületeket 0,75%-os desztillált vizes oldatban használtuk. A vizsgált vegyületeknek az összehasonlító vegyületekhez (lidokain, prokainamid) viszonyított 35 aktivitását az alábbi képlettel számítottuk: X-C A (x) = xlOO. R-C A képletben A (x) a vizsgált X vegyület aktivitását jelenti %-ban, X jelenti az X vegyülettel kezelt állatoknak beadott akonitin átlagos dózisát, C jelenti a kezeletlen állatok (kontroli-csoport) átlagos akonitin dózisát. R jelenti az összehasonlító vegyületekkel kezelt állatoknak beadott akonitin átlagos dózisát. 40 45 50 55 60 Az alábbi táblázatban közöljük az orálisan, számos savaddíciós só alakjában beadott I általános képletű vegyületek két ismert antiarritmiás szerhez, a prokainamidhoz és a lidokainhoz viszonyított antiarritmiás hatását. 65 i 1 (I) ált. képletű vegyület Z> n /Rl R2 viszonyított aktivitás % 2 -CH2 -4 -CH2 -6 =CO 7 -COO 1 =CO 5 -CH2 -2 monoetilamino 296 1 dietilamino 417 2 piperidino 210 3 dietilamino 886 2 monoetilamino 763 1 dietilamino 3 —CH2 - 2 dietilamino 652 866 397 532 268 1131 974 833 1105 Az I általános képletű vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális használatra alkalmas készítményeket kapszula, tabletta, pilula vagy más hasonló alakban készítjük el. Minden kapszula, tabletta vagy pilula 100-200 mg I általános képletű vegyületet tartalmaz hatóanyagként a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagok és vivőanyagok mellett. A parenterális használatra alkalmas készítmények perfúziós oldatok vagy intravénás vagy intramuszkuláris injekciók lehetnek. Az ilyen oldatok 0,2-2 ezrelék I általános képletű vegyületet tartalmaznak. , Készíthetünk perfúziós használatra közvetlenül használható oldatokat, melyek hatóanyagtartalma az imént említett határok között lehet, vagy tömény oldatokat 1-10% hatóanyagtartalommal, melyeket a beadás előtt fel kell hígítani. A vegyületek kezdeti napi dózisa 200-800 mg két-három napig, a további kezelés során a napi dózis 25—300 mg. Ha a terápiás hatást egyetlen dózissal érjük el, ez általában 50-300 mg. A hatóanyagot beadhatjuk egyidejűleg parenterálisan (pl. perfúzió útján) és orálisan. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidrogénatom vagy —COCl-csoport, aminoalkilezésnek vagy aminoalkariöilezésnek vetünk alá, és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A II általános képletű vegyület aminoalkilezését vagy aminoalkanoilezését egy vagy több lépésben végezhetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy a III képletű 2-fenil-amino-metil-1,3-benzodioxolt egy IV általános képletű vegyülettel, ahol n' jelentése 1, 2 vagy 3 és Hal jelentése halogénatom, és Rí és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, nátriumamid jelenlétében reagáltatjuk, amikor is egy lépésben olyan I általános képletű vegyületet ka-2
