169033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoindán származékok előállítására
3 169033 4 Az I általános képletű vegyületek orális antiarritmiás hatását patkányokon végzett vizsgálatokkal igazoltuk. A vizsgálatokhoz akonitint (Merck Index 8. kiadás 1968. 15. oldal) adtunk az állatoknak, amely idő előtti szívösszehúzódást és az állatok pusztulását okozza. A vizsgálatot az alábbiak szerint hajtjuk végre. Alkalmazott állatok: 380-450 g testsúlyú hím vagy nőstény patkányok. Akonitin oldat: 3,12 g akonitrinnitrát/1 ml fiziológiás sóoldat. Vizsgálati oldat: 0,75% hatóanyag desztillált vízben oldva. Eljárás: Találomra 6 állatot választunk ki minden egyes vizsgálathoz. A vizsgálandó vegyületet 75 mg/kg dózisban orálisan adjuk be az állatoknak (1 ml 0,75%-os oldatot/100 g testsúlyra.) A vizsgált anyag beadása után 75 perccel intravénásán akonitin-oldatot fecskendezünk be. A kontroll állatokat desztillált vízzel kezeljük (1 ml/100 g testsúly). 60 perccel a vizsgálati anyag beadása után az állatokat intravénás Pentobarbitallal [5-etil-5-(l-metilbutil)-barbiturát, 50 mg/kg] érzéstelenítjük, majd a nyakeret kiemeljük. A vénába katétert vezetünk be és rögzítjük. Ezt követően az elektrokardiogramot folyamatosan regisztráljuk. A vizsgálati anyag beadása után 75 perccel beadjuk az akonitin-oldatot. Az oldatot 0,287x ml/perc sebességgel fecskendezzük be. Az akonitinnitrát dózis értéke: 0,895 ug/perc. (0,20-0,24 ug/perc az állat súlyától függően.) A vizsgálatot akkor fejezzük be, amikor az első extraszisztole megjelenik. Ennek, a vizsgálati kezdetétől számított időpontját feljegyezzük. Az eredményt az állatoknak adott össz-akonitin-dózis átlagértékében fejezzük ki. A vizsgált vegyület és az összehasonlító anyag (lidokain, prokainamid) relatív hatását az alábbi módon értékeljük: X — C A (x)= ——— • 100 R-C ahol A (x) jelentése az X vizsgált vegyület hatása %-ban, X jelentése az X vegyülettel kezelt állatok átlagos akonitin dózisa, C jelentése a kezeletlen kontroll állatoknak adott akonitin injekció átlagos dózisa, R jelentése az összehasonlító anyaggal kezelt állatoknak beadott átlagos akonitin dózis. Az alábbi táblázatban tüntetjük fel az I általános képletű vegyületek, és ezek savaddíciós sóinak antiarritmiás hatását. A vizsgált vegyületeket orálisan adtuk be, az összehasonlításhoz két jól ismert antiarritmiás szert, prokainamidot és lidokaint alkalmaztunk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek vizsgálati eredményeit az I. táblázat foglalja össze. A találmány szerinti vegyületek hatását az ismert antiarritmiás szerekkel, így prokainamiddal 5 és lidokainnal hasonlítottuk össze. I. táblázat I általános képletű vegyületek Hatás %-ban 10 _ lidoka- prokain-Q —NR!R2 inhoz amidhoz viszonyítva -CH2 dimetilamino-158 202 -CH2 dietilamino-734 936 -CH2 -metil-piperazino-332 423 -CH2 piperidino-404 516 -CH2 -CH2 dimetilamino-531 677 -CH2 -CH2 dietilamino-842 1074 -CH2 -CH2 metil-piperazino-544 694 -CH2 -CH2 piperidino-656 837 -CH2 -CH2 monoetilamino-733 936 A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Orálisan történő alkalmazásra kapszulákat, tab-35 lettákat, drazsékat készíthetünk. Az egyes tabletták, kapszulák, drazsék hatóanyaga 10-200 mg között van. Parenterális felhasználásra injekciós oldatot készítünk. Az oldat 0,2-2 ezrelék hatóanyagot tartal-40 maz. Parenterális készítményként alkalmazhatunk intravénás vagy intramuszkuláris injekciót. Az oldat 0,2-2% hatóanyagot tartalmaz. Parenterális készítményként készíthetünk híg ol-45 datot, amit közvetlenül felhasználunk, vagy előállíthatunk 1-10% hatóanyagot tartalmazó tömény oldatot, amelyet a felhasználás előtt kívánt mértékben hígítunk. A hatóanyag kezdeti dózisértéke két-három 50 napon keresztül 200-800 mg/nap, majd ezt követően a hatás fenntartására napi 25-300 mg hatóanyagot adunk. Általában az 50-300 mg közötti egyszeri dózis már terápiás hatást biztosít. A hatóanyagot egyidejűleg orálisan és parente-55 ralisán is adhatjuk. Az új vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a II képletű vegyületet (előállítása a 760 018 sz. belga szabadalmi leírás szerint történik) valamely III általános képletű halogénezett alifás savklorid-60 dal, ahcl Hal jelentése halogénatom, és Q jelentése a fenti, aGilezzük, majd a kapott IV általános képletű vegyületet, ahol Q és Hal jelentése a fenti, egy V képletű aminvegyülettel, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk. A folyamatot az A 65 reakcióvázlat szemlélteti. 2
