169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
59 169032 60 -észtert 20% etil-acetátot tartalmazó toluollal eluáljuk. Kitermelés: 0,174 g. A vékonyréteg-kromatográflailag egységes vegyületet benzolból liofilizáljuk. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, azonosítás jódgőzzel): Rf~0,31 (rendszer: toluol és etil-acetát 3:1), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): *max = 252mM (e = 5100) és 257 m/i (e = 5100), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94 /i, 5,58/i, 5,64 ju (váll), 5,81 M (váll), 5,88 p és 6,68 p. 28. példa Analóg módon, megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával, adott esetben a kapott termék további átalakítása után, a következő vegyületeket analóg módon kapjuk: (a kitermelési értékek 10 és 60% között mozognak) a 7ß-[D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-o;-( 1,4-ciklohexadienil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, amorf por, vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, azonosítás dietil-éterrel): Rf ~ 0,39 (rendszer: dietil-éter), [aft0 =+1 ± 1° (c = 0,745, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): *max = 263 m/i (e = 6700) és Xván = 280 m/i (e = 6300), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,96 /i, 5,64/i, 5,86/Í, 5,90/Í (váll), 6,27 fi és 6,73 p, a következő módon 7/3-[D-a-amino-a-(l,4-ciklohexadienfl)-acetil-amino]-3-cefem-4-karbonsawá alakíthatunk: 0,200 g 7j3-[D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-(l,4-ciklohexadienil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter, 0,5 ml anizol és 10 ml előre lehűtött trifluor-ecetsav elegyét 15 percig 0 C°-on keverjük, ezután 50 ml hideg toluolt adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük és a porszerű csapadékot szűrjük, majd szárítjuk. Az így kapott 7j3-[D-a-amino-a-(l,4-ciklohexadienil)-acetil-amino]-3--metoxi-3-cefem-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sóját mintegy 6 ml vízben oldjuk, az oldatot 2 n sósav hozzáadásával 1,5 pH-ra beállítjuk és a vizes oldatot 20 ml etil-acetáttal mossuk, majd 20%-os trietil-amin metanolos oldatának becsepegtetésével a pH értéket 5,0-ra beállítjuk. Ezután 20 ml acetonnal és 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, és az elegyet 16 óra hosszat 0C°-on állni hagyjuk. A képződött csapadékot szűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon a 7j3-[D-a-amino-a-(l ,4-ciklohexadienil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem4-karbonsavat belső só formájában kapjuk. Olvadáspont: 170 C° (bomlik), vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, azonosítás jódgőzzel): Rf ~0,26 (rendszer: n-butanol, ecetsav, víz 67 :10 :23) és Rf ~ 0,58 (rendszer: izopropanol, hangyasav, víz 77:4:19), 5 ultraibolya abszorpciós spektrum: \max = 267 mju (e = 6100) 0,1 n sósavban és Xmax = 268m/i (e = 6600), 0,1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban. Kitermelés: 0,077 g. 10 7j3-[D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-(4-hidroxi-fenü)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, azonosítás jódgőzzel): 15 Rf ~ 0,35 (rendszer: toluol és etil-acetát 1:1), [a]h° ~-l° ± 1° (c = 0,566, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 276 m/i (e = 7400), 20 infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,83/i, 2,96/i, 5,64 ju, 5,86/i, 5,91 p (váll), 6,23/i, 6,28/i, 6,65 p és 6,72/i, a következő módon 7/3-[D-a-amino-a-(4-hidroxi-25 -fenil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsawá alakíthatunk: 0,095 g 7|3-[D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-(4--hidroxi-fenil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-kar-30 bonsav-dlfenil-metil-észter, 0,25 ml anizol és 5 ml előre lehűtött trifluor-ecetsav elegyét 15 percig 0C°-on keverjük, majd 50 ml hideg toluollal hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük, a porszerű csapadé-35 kot szűrjük és szárítjuk. Az így kapott 7/J-[D-a-amino-a-(4-hidroxi-fenil)-acetil-amino]-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sóját mintegy 5 ml vízben oldjuk, az oldatot 2 n sósav hozzáadásával 1,5 pH-ra beállítjuk és a vizes oldatot 40 20 ml etil-acetáttal mossuk, majd 20%-os trietil-amin metanolos oldatának becsepegtetésével 5,0 pH-ra beállítjuk, mellyel színtelen csapadék képződik. Az elegyet 8 ml acetonnal hígítjuk és 16 óra hosszat 0 C°-on állni hagyjuk. A csapadékot 45 leszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon a 7/3-[D-a-amino-a-(4-hidroxi-fenü)-acetií-arnino]-3-rnetoxi-3-cefem-4-karbonsavat belső só formájában kapjuk. 50 Olvadáspont: 180 C° (bomlik), vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, azonosítás jódgőzzel): Rf ~ 0,24 (rendszer: n-butanol, ecetsav, víz 67:10:23) és 55 Rf ~ 0,57 (rendszer: izopropanol, hangyasav, víz 77 :4 : 19), ultraibolya abszorpciós spektrum: *max = 228 m/i (e - 12000) és 271 m/i (e = 6800) 0,1 n sósavban és 60 Vax = 227 m/i (e = 10500) és ^váii = 262m/i (e = 8000) 0,1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban, kitermelés: 0,045 g, 7(3-fD-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-(4-izotiazolil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-dife-65 nil-metil-észter, amorf, 30
