169031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav és cefem-4-karbonsav származékok előállítására

169031 6 csoport, például di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoport, rövidszénláncú aDcanoilaminocsoport, például acetüamino-csoport, szubsztituált fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csopoi3, például p-acetilamino-fenil-, p-dimétilaminofenil- vagy főként naf- 5 tilcsoport, vagy c) egy adotj: esetben monociklusos, azaciklusos aromás jellemű csoport, mely 1—2 gyűrűnitrogénatomot tartalmaz és a gyűrűtagok száma 5—6, mely csoportban a szubsztituensek a b) pont alatt 10 megadott jelentésűek, és ezeken kívül hidroxilcsoport, mindenekelőtt piridil-, főként piridil(3)vagy piril(3)-csoport, vagy d) egy adott esetben szubsztituált monociklusos, monooxaciklusos, vagy mpnotiaciklusos aromás jel- 15 lemű csoport, amely a gyűrűben 5-6 atomot tartalmaz, és melyben a szubsztituensek a c) pontban említettek, mindenekelőtt furil(2)- vagy tienil(2)-csoport, vagy e) adott esetben szubsztituált rövidszénláncú 20 alkoxi-, feniloxi-, rövidszénláncú alkiltiocsoport, például metiltiocsoport, vagy feniltiocsoport, ezek a csoportok szubsztituensekként halogénatomokat, főként klóratomoí, vagy egy di-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoportot, főként dimetilamino-csopor- 25 tot tartalmaznak, mindenekelőtt a metoxicsoport, vagy f) adott esetben szubsztituált aminocsoport, amely szubsztituensként rövidszénláncú alkÜcsoportot, például metilcsoportot, vagy adott esetben 30 szubsztituált fenilcsoportot vagy egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatommal megszakított alkilén- (polimetilén)-csoportot tartalmaz, amelyek az aminocsoporttal együtt egy 5-6 tagú gyűrűt képeznek, például egy morfolinocsoportot, vagy főként egy 35 mono- vagy diazaciklusos aromás jellemű csoportot, vagy főként piridil-, pirimidii- vagy pirazinilcsoportot. Szubsztituensekként a c) pontban említettek jönnek számításba. Az aminocsoport elsősorban egy aromás szulfonsawal lehet szubsztituálva. 40 Gyógyászati szempontból különösen értékesek azok az IB általános képletű penam-vegyületek, melyekben R' szubsztituálatlan vagy kívánt esetben szubsztituált piridil- vagy naftilcsoport, vagy aro- 45 más szulfonilaminocsoport és R'3 hidroxilcsoport, valamint ugyancsak értékesek ezeknek a vegyületeknek nem toxikus sói, például alkálifémsói, például 'nátrium- vagy káliumsót, vagy alkáliföldfémsói, például kalciumsói. 50 Az új vegyületeket az önmagukban ismert módon állíthatjuk elő. így az új vegyületeket kapjuk, ha a) egy II általános képletű vegyületet - mely 55 képletben Z a IX általános képletnek megfelelő csoport, és a fenti képletekben R2 és —S—A- jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal -egy III általános képletű acilcsoportot -mely képletben R a fent megadott jelentésű - 60 tartalmazó acilezőszerrel N-acilezünk, vagy b) egy II általános képletű vegyületet - mely képletben Z hidrogénatom — egy IV általános képletű acilcsoportot - mely képletben R és R2 a fent megadott jelentésű — tartalmazó acilezőszerrel 65 N-acilezünk, és kívánt eáetben egy kapott la vagy Ib általános képletű vegyületben egy adott esetben funkcionálisan kialakított R3 karboxilcsoportot, egy másik R3

csoporttá és/vagy egy szubsztituált R4 metilcsoportot egy másik R4

csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben egy szabad savként kapott vegyületet sóvá, vagy egy kapott sót a szabad savvá alakítunk, és/vagy egy kapott izomerkeveréket az egyes izomerekre választunk szét. A II általános képletű kiindulási anyagban R3 jelentése az —S—A— csoportban előnyösen egy fent említett funkcionálisan kialakított, előnyösen észterezett karboxil-csoport, mely például di-(rövidszénláncú)-alkil-halogénszilil-csoj>orttal, vagy egy tri-(rövidszénlán cú)-alküszilil-csoporttal észterezett karboxilcsoport, vagy egy fenü-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal észterezett karboxilcsoport. Valamely kiindulási anyag N-szililezett- vagy N-sztannilezett származéka az aminocsoporthoz kapcsolódva tartalmazza például a fent emiitett szerves szilil- vagy sztannilcsoportokat, például tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil-csoportot, például trimetilszililcsoportot. A II általános képletű kiindulási anyagok sói, főként a szabad karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek sói, elsősorban ammóniumsók, például tri-(rövidszénláncú)-alkilammónium-, például trietilammóniumsók, továbbá az alkálifémsók. A II általános képletű vegyületek a), illetve b) pontban leírt III és IV általános képletű acil. csoportot tartalmazó acilezőszerrel történő acilezését az önmagukban ismert módon, az enyhén bázikus aminocsoportok acilezésére a peptidkémiából ismert módon végezzük. A III vagy IV általános képletű acilcsoportot tartalmazó acilezőszerként vagy a megfelelő sav — mely esetben egy kondenzálószer, például egy karbodiimid, például a diciklohexilkarbodiimid vagy a K vagy L jelű Woodward reagens jelenlétében dolgozunk — vagy valamely reakcióképes savszármazék, például savhalogenid, főként -klorid vagy -bromid, savazidy egy aktivált észter vagy vegyes anhidrid - ilyen például egy monóészterezett, szénsavval, például szénsav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel, például metilészterrel, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkánsavval, például hangyasavval, pivalinsawal, triklórecetsawal alkotott vegyes anhidrid — szolgálnak. A III általános képletű acilcsoporttal történő acilezéshez főként savhalogenidet, mindenekelőtt -kloridot alkalmazunk, és a IV általános képletű acilcsoporttal történő acilezéshez aktivált észtert, főként p-nitrofenilésztert, 2,4-dinitrofenilésztert, 2,4,5- vagy 2,4,6-triklórfenilésztert, pentaklórfenilésztert, továbbá például ciánmetilésztert, N-hidroxiszukcinimidésztert, N-hidroxipiperidinésztert, N-hidroxiftálimidésztert használunk. Az acilező reakciókat valamely oldószer vagy hígítószer jelenlétében, kívánt esetben valamely katalizátor jelenlétében végezzük és/vagy kívánt esetben főként a savhalogenidekkel történő acilezésnél bázikus anyagot, például alifás, aromás vagy heterociklusos nitrogénbázist, például trietilamint, diizopropiletilamint, N,N-dietilamino-ecetsav-etilésztert, 3