169031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav és cefem-4-karbonsav származékok előállítására
ioyu3i II. Példa és R csoport képlet száma O.p. B RfS2 46. -+121° 0,74 47. -+ 124° 0,84 48. -+ 126° 0,76 49. -+ 138° 0,68 50. - , + 147° 0,72 51. 149-51° +174° . 0,61 x 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban mérve. 52. példa 15 mmól D-a-benzoilszulfanilamino-fenilecetsavat 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 15 mmól trietilaminban oldunk, és -10° > hőmérsékleten 15 mmól klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át —10° hőmérsékleten kever- 3C jük, majd 0°-on 14 mmól 6-amino-penicillánsav 40 ml tetrahidrofurán-víz 1 : 1 arányú elegyével és 14 mmól trietilaminnal készített oldatát adjuk hozzá. Egy órás 0°-on és egy órás 20° hőmérsékleten végzett keverés után a tetrahidrofuránt vá- 35 kuumban lepároljuk. 0,1 m pH 6 értékű foszfátpuferral végzett hígítás után a semleges fázist etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázisból 2,0 pH-értéknél egy nyers sav extrahálódik, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos a 13. példában 40 előállított 6-(D-a-benzoilszu}familamino-fenilacetamido)-penicillánsáwal. A D-a-benzoilszulfamilamino-fenilecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 30 mmól fenilglicin 200 ml metilénkloridos szuszpenziójához 5 ml tri- 45 etilamint és 7,6 ml (60 mmól) trimetilklórszilánt adunk, és 30 percen át 30° hőmérsékleten keverjük. Ehhez 36 ml piridint, valamint a 13. példában leírtak szerint 4,8 g benzoesavból és 3,5 ml klórszulfonil-izocianátból előállított, 180 ml metilén- 5.° kloriddal készített benzoilszulfamilklorid-oldatot. Az elegyet 2 órán át 0° hőmérsékleten keverjük, majd .bepároljuk, pH 6,0 értékű, 0,5 m foszfátpufferban és etilacetátban felvesszük, és az etilacetátos fázis elválasztása után a vizes oldatot 2,0 pH- 55 értéken etilacetáttal extraháljuk. A bepárlási maradék tartalmazza a kívánt D-a-benzoilszulfamilamino-fenilecetsavat. 53. példa Az 1. példában megadottak szerint nikotinoilszulfamilkloridot szililezett 6-[D<í-tienil(2)-glicilamino]-penicillánsawal reagáltatunk, majd feldolgoz-26 Vékonyrétegkromatográfia Rf96 Rfioo Rfn 0,77 0,49 0,63 0,73 0,64 0,68 0,73 0,52 0,68 0,85 0,70 0,75 0,89 0,69 0,72 0,66 0,51 0,61 zuk. Az etilacetátos extraktum bepárlásakor keletkezett nyersterméket kevés éterrel digerálva tovább tisztítjuk. A keletkezett 6-[D-a-nikotinoilszulfamilamino-tienil(2)-acetamido]-penicillánsav szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egységes: Rfs2 =0,54, Rf96 =0,56, Rf,00 =0,40 és Rf2 oo = 0,68-Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű új penam-3-karbonsav- és cefem-4-karbonsav-származékok, valamint ezen vegyületek sóinak illetve izomerjeinek előállítására - mely képletben —S—A- az la vagy Ib általános képletnek megfelelő csoport, melyekben R3 jelentése szabad, vagy könnyen hasítható csoporttal észterezett karboxilcsoport, melynek észterező alkoholja valamely 1—3 rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó szililalkohol, és R4 adott esetben acetoxicsoporttal szubsztituált metilcsoportot jelent, R2 fenil- vagy tienilcsoport és R jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-, fenoxi-, klórfenoxi-, cianovagy karbonilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncü alkilcsoport, adott esetben halogén- vagy di-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, nitro-, (ü-(rövidszénláncú)-alkilamino-, karbamoil-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy rövidszénláncú alkilszulfonilamido-csoporttal szubsztituált fenil-, naftil-Vagy fenoxicsoport, fenilamino-, fenil-(rövidszénláncú)-alkanoilamino-, rövidszénláncú alkilszulfonilamino-, fenilszulfonilamino-, toluolszulfonilamino. vagy naftalin szulfonilaminocsoport, 5-8, előnyösen 60 5 vagy 6 gyűrűtagot tartalmazó, heteroatomként kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot, és adott esetben szubsztituensként halogénatomot, hidroxilés/vagy rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó heterociklusos vagy heterociklil-amino-65 csoport, azzal jellemezve, hogy 13
