169030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 3-helyzetben helyettesített 1,4,5,6-tetrahidro -piridin-származékok előállítására

3 169030 4 hatásokat állatkísérletekkel, előnyösen emlősállatokon, például egereken, patkányokon vagy tengerimalacokon bizonyítjuk. A találmány szerinti vegyületek enterálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, például szubkután vagy intravénásán, például vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatok. Az alkalmazható dózis körülbelül 1 és 300 mg/kg/nap közötti mennyiség, előnyösen körülbelül 3 és 100 mg/kg/nap, különösen körülbelül 10 és 50 mg/kg/nap közötti mennyiség. Teszt-módszerekként a klasszikus, az említett hatásokra alkalmas vizsgálati módszereket alkalmazzuk, például az ecetsavval előidézett görcs-tesztet egereken, a sörélesztő-lázellenes-tesztet, karragenin- vagy pronáz-lábödéma-tesztet, izületi gyulladást előidéző tesztet vagy vatta-granulóma-tesztet patkányokon, vagy az U. V.-eritéma-tesztet tengerimalacokon. Az említett vizsgálati módszereket ismerteti például Ehrhart-Ruschig (Arzneimittel, 1968., a 375. oldaltól kezdődően). így például az I általános képletű vegyületek reprezentatív képviselője a 3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidropiridin, mely perorálisan l-10mgíkg/nap dózisban aktív és a gyulladást krónikus fázisban megszünteti, amit a gyulladást előidéző teszttel vagy vatta-granulóma teszttel bizonyítottunk. Patkányoknál emellett a gyomorfekély képződése, naponta négyszeri adagolással egészen 300 mg/kg/nap dózisig, nem jelentős. így a találmány szerinti vegyületek mint gyulladásgátló szerek, például az izületi gyulladás és a dermato-patalógikus betegségek kezelésére alkalmazhatók. Különösen értékesek az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű vegyületek, ahol a képletben R° jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, metil-, etil-, hidroxil-, metoxi-, trifluormetil-, vagy dimetilaminocsoport és m jelentése 1 vagy 2, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, vagy az említett vegyületek 1-acetil-, 1-propionil-, 1-pivaloil-, 1-metoxi-karbonil-, 1-etoxi-karbonil-, l-(N-fenil-karbamoil)- vagy l-(N-fenil-tiokarbamoil)-származékai, továbbá azok a II általános képletű vegyületek, ahol a képletben R° jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, metil-, hidroxil-, metoxi-, trufluormetil-, vagy dimetilaminocsoport és m jelentése 1, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, vagy az említett vegyületek 1-acetil-, 1-propionil-, 1-pivaloil-, 1-metoxi-karbonil- vagy 1-etoxi-karbonil-származékai. Különösen jelentősek azok a II általános képletű vegyületek, ahol a képletben R° jelentése hidrogénatom, előnyösen méta- vagy para-helyzetű fluor- vagy klóratom és m jelentése 1, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti új vegyületeket önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely, az R és Rí szubsztituenst tartal-5 mázó, az I általános képletnek megfelelő 3^Ar-CO-(piridin- vagy l,4-dihidropiridin)-származékokat, vagy ezek kvaterner sóját — ahol Ar, R és Rs jelentése a fenti — redukáljuk, vagy b) valamely III általános képletű vegyülettel 10 — ahol Ar, Rj és R jelentése a fenti - a reakciókeverék bepárlása útján gyűrűzárást végzünk, vagy c) valamely IV és V általános képletű vegyületet, ahol a képletben 15 Ar, Rí és R jelentése a fenti, X jelentése valamely alkáli fématom és Y jelentése egy szabad vagy funkcionálisan átalakított karboxilcsoport, kondenzálunk, és kívánt esetben a kapott I álta-20 lános képletű vegyületeket a tetrahidropiridin-gyűrű nitrogénatomján megfelelő savak reakcióképes funkcionális származékaival reagáltatva a találmány szerinti N-kis szénatomszámú alkanoil-, N-kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, N-fenil-karbamoil- vagy N-fe-25 nil-tiokarbamoil-származékokká N-acilezzük, vagy valamely kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben valamely kapott savaddíciós sót a szabad I általános képletű bázissá alakítunk át. 30 Az a) eljárás szerinti redukciót előnyösen számított mennyiségű, katalitikusan aktivált vagy naszcensz hidrogénnel, például nikkel, palládium vagy platina katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy 35 elektrolízissel előállított hidrogénnel folytatjuk le. A redukcióban előnyösen a 3-Ar-CO-piridinek, vagy 3-Ar-CO-l-(kis szénatomszámú)-alkil-piridiniumsók jelenléte, utóbbiak csak kis mennyiségben lehetnek jelen, például kis szénatomszámú alkilhalogenidek 40 vagy -szulfátok jelenlétében képződnek. A b) eljárásváltozat szerinti gyűrűzárásnál alkalmazott primer aminők in situ is képezhetők, a megfelelő nitrilek redukciójával. De az Ar-CO-CH2 -CO-R általános képletnek megfelelő 45 dioxo-vegyületek, például alkálifém-származékait a megfelelő aminoalkanolok reakcióképes észtereivel, például ezek halogenidjeivel vagy szulfonátjaival, így kloridjaival, bromidjaival, benzol- vagy toluolszulfonátjaival is reagáltathatjuk. 50 A c) szerinti kondenzációs reakciót savakkal vagy azok reakcióképes funkcionális származékaival, például észterekkel vagy halogenidekkel, mint kis szénatomszámú alkilészterekkel vagy savkloridokkal, a Friedel—Crafts reakciónak megfelelő savas körül-55 menyek közt, vagyis erős Lewis-savak, így polifoszforsavak, alumíniumklorid vagy cinkklorid jelenlétében folytatjuk le. A c) eljárásváltozat bázikus körülmények között is lefolytatható, amennyiben az előbbiekben említett alkálifém-, például 60 lítium- vagy nátriumvegyületeket és észtereket vagy halogenideket alkalmazunk. A kapott vegyületek önmagában ismert módon más találmány szerinti vegyületekké alakíthatók át. így az előállított primer vagy szekunder aminők és 65 savak reakcióképes származékaival, például haloge-2