168994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudo-di- és triszacharidok előállítására
11 168994 12 tekben vagy 2'- és 4'-helyzetekben vagy 2'-helyzetben hidroxilcsoportot védő csoportot jelent, és Rj! a 4'-helyzetben R10 -zel együtt a 3'-helyzetben védőcsoportot képviselhetnek, és a fennmaradó Ru jelek az 5-, 2'- és 4'-helyzetben hidrogénatomokat képviselnek. A molekulában jelenlevő többi védőcsoportnál könnyebben eltávolítható hidroxilt védő csoportnak ellenállónak kell lennie a többi hidroxilt védő 'csoport bevezetésére használt reakciókörülmények között, és szelektíven eltávolíthatónak kell lennie a molekulában anélkül, hogy a többi védőcsoport eliminálódnék. Ilyen védőcsoportok például a 2,2,2-triklóretoxikarbonil- vagy egy alkilidéncsoport, előnyösen izopropilidén-csoport a 4- és 5-helyzetben. A [C], [D] és [E] reakciósémák szemléltetik a fent leírtakat, valamint azoknak a vegyületeknek az előállítását, amelyekből az RM által képviselt hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítottuk. A sémákban Rí 2 aminocsoportot védő csoportot, Rj 3 hidroxilcsoportot védő csoportot, R'i4 a többi' védőcsoportnál könnyebben eltávolítható hidroxilcsoportot védő csoportot és mindkét Rls alkilcsoportot jelent. Ebben a leírásban egy aminocsoport vagy hidroxilcsoport „védelmén" vagy hidroxilcsoportot vagy ammocsoportot védő csoport bevitelén a védőcsoportot tartalmazó vegyület reakcióképes származékának egy egy vagy több szabad hidroxil és/vagy aminocsoportot tartalmazó vegyülettel való kondenzálását értjük. Reakcióképes származékok például savak anhidridjei vagy V—Z általános képletű vegyületek, -ebben a képletben V a védőcsoportot és Z az alkalmazott reakciókörülmények között eliminálható csoportot jelent. Ilyen vegyületek például a karbobenzoxiklorid, 2,2,2-triklór-etoxikarbonilklorid, ecetsavanhidrid, tozilklorid, tritilklorid, benzilbromid, tiolecetsav, 2,4-dinitrofluorbenzol és 2,2-dimetoxipropán. A reakciót iners szerves oldószerben vagy vízben hajtjuk végre, szükség esetén savmegkölőszer jelenlétében. Alkalmas oldószer és savmegkötőszer a piridin. Ha a karbonilcsoportot kívánjuk bevezetni áthidaló védőcsoportként a garozamingyűrű 3- és 4-helyzetében (agaramin 3'- és 4'-helyzetei), akkor egy olyan vegyületet, amelynek szabad hidroxilcsoportja van a 4-helyzetben, és a 34ielyzetben levő nitrogénatom egy aminocsoportot védő csoporttal együtt karbamátot alkot, alkalikus körülményeknek teszünk ki. Alkalmas alkalikus körülmények hozhatók létre ammóniumhidroxiddal, báriumoxiddal, báriumhidroxiddal vagy nátriumhidriddel. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. A fjei rotamerek (geometriai izomerek) keverékét jelzi szobahőmérsékleten. 1. példa 20g l,3,3'-tri-N-karbobenzoxigaramint és 9,34j 3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-nitrozo-a-D-glukopiranozil-kloridot feloldunk 200 ml száraz, frissen desztillált dimetilformamidban, és az oldatot 88 óra hosszat 25°-on tartjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos kivonatot magnéziumszulfáton szárít-5 juk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott nyers terméket 160 cm hosszú és 5 cm átmérőjű kovasavgéloszlopon kromatografáljuk eluálósüerként 3% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 8,2 g 0-[3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-oximino-a-D-10 -glukopiranozil-(l-*4)]-l,3,3'-tri-N-karbobenzoxi-garamint kapunk 171-173°-on olvadó színtelen amorf termék alakjában. Elemi összetétel (%): a C49 H 6 oN40 2 o képlet alapján 15 számított: C =57,41, H=5,90, N = 5,47, talált: C =56,97, H =5,91, N = 5,65. 20 [a]l6 = +86,7° (metanolban), ^max (CHCl3 -ban): 3380, 1750, 1720, 1230, 1030, 694 cm"1 , S (CDCl3 -ban): 11,01 (3H széles szingulett, 25 4"-CH3 ), 1,95 (9H széles szingulett, -OAc), 3,02 (3H széles szingulett, 3"-NCH3 ), 5,02 (6H, széles szingulett, -CH2 C 6 H 5 ), és 7,24 ppm (15H széles szingulett, -CH2 C 6 H 5 ). 1 g 0-[3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-oximino-a-D-30 •glukopiranozil-(l->4)]-l ,3,3'-tri-N-karbobenzoxi-garamint és 1,5 ml ecetsavanhidridet feloldunk 4 ml vízmentes piridinben, és az oldatot 16 óra hosszat 25° -on állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és a kivált szilárd 0-[2,3,4,6-tet-35 ra-0-acetil-2-dezoxi-2-oximino-a-D-glukopiranozil-0->4)]-l ,3,3'-tri-N-karbobenzoxi-garamint szűréssel elválasztjuk, és megszárítjuk. Az acetátot 25 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 0°-ra hűtjük. Diboránnak 18,7 ml tetrahidrofurán-40 nal készült 1 mólos oldatát adjuk hozzá, és a keveréket 16 óra hosszat 25°-on állni hagyjuk. A reagens feleslegét víz óvatos hozzáadásával elbontjuk, és a pezsgés megszűnte után 100 ml telített metanolos ammóniaoldatot adunk hozzá, majd az 45 oldatot 25°-on állni hagyjuk az acetátok teljes eltávolításáig. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz jégecetet adunk, és 30%-os palládiumszén jelenlétében 25°-on 3,8 att nyomáson 18 óra hosszat hidrogénezzük. Utána a katali-S0 zátort kiszűrjük, a szüredéket bepároljuk, és visszafolyatás közben 17 óra hosszat hidrazinhidráttal forraljuk. Vákuumban bepárolva, majd a maradékot eluensként 1:1:1 arányú kloroform—metanol—ammóniumhidroxid-oldat alsó fázisát eluensként 55 használva kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, és így 84 mg gentamicin X2 -t kapunk, ezt Amberlite IR 401S gyantán átbocsátva és liofüizálva színtelen amorf terméket nyerünk. Elemi összetétel (%): a Ci9 H 38 N 4 Oi 0 ' H 2 0 60 képlet alapján számított: C = 45,60, H = 8,00, N =11,20, talált: C =44,98, H =7,77, 65 N =11,00. 6
