168993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált 3,3a, 4,5,6,7-hexahidro- 3-szubsztituált-2H- pirazolo (4,3-c) piridin-származékok előállítására
3 168993 4 letté, amelynek képletében R2 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot, fenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoportot vagy hidroxi-(kevés szénatomos)-alkil-csoportot jelent. A vegyületeket általában mono- vagy di- savaddíciós sóik alakjában tisztít- 5 juk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelynek képletében R2 kevés szénatomos alkanoücsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy az I 10 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, ismert módon, például ecetsavanhidriddel, propionilkloriddal stb. iners oldószerben, például benzolban, éterben stb. acilezzük. 15 A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R és R3 fenilcsoportot, X hidrogénatomot, R1 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot és R2 kevés szénatomos 20 alkilcsoportot jelent. A 7-helyzetben szubsztituált 3,3a,4,5,6,7-hexahidro-3-szubsztituált-2H-pirazolo[4,3-c]piridinek és gyógyászatilag elfogadható mono- vagy di- savaddí- 25 ciós sóik hatásos központi idegrendszeri nyugtatószerek 0,5-10,0 mg/kg testsúly napi adagban. Az optimális hatás eléréséhez előnyös napi adag 1-5 mg/kg testsúly, és ilyen adagokat egy 70 kg-os testsúlyra 24 órai hatás eléréséhez 35 mg és 7 g 30 közötti egységadagban adhatjuk be. A találmány szerinti vegyületek fenti adagjai perorális beadásra vonatkoznak, de más beadási módok, például rektális, intraperitoneális, szub- 35 kután, intramuszkuláris vagy intravénás beadás is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket perorálisan iners hígítóval vagy emészthető hordozóanyaggal vagy kemény vagy lágy zselatinkapszulában vagy tablettává préselve vagy közvetlenül 40 a táplálékban adhatjuk be. Perorális gyógyászati felhasználásra a hatóanyagokat hordozóanyagokkal együtt feldolgozhatjuk tablettákká, kapszulákká, pasztillákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyákká, rágógumikká stb. Ezek a készítmények 45 legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak. A készítményekben a hatóanyag aránya természetesen változhat, és általában az egységnyi adag 5-75%-a lehet. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben megfelel a hatásos adagnak. Előnyösek 50 azok a perorális készítmények, amelyek egységnyi adagja 2-500 mg, célszerűen 2—25 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pasztillák, drazsék, kapszulák stb. 55 tartalmazhatnak kötőanyagot, például tragantot, arabmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint, hordozóanyagot, például dikalciumfoszfátot, szétesést elősegítő anyagot, például kukorica- vagy burgonyakeményítőt, alginsavat stb., csúsztatóanyagot, 60 például magnéziumsztearátot, édesítőszereket, például szacharózt, tejcukrot vagy szacharint vagy ízesítőanyagokat, például borsmentát, gaulteriaolajat vagy cseresznyearomát stb. Ha a kiszerelési egység kapszula, akkor az említett adalékokon kívül folyé- 65 kony hordozóanyagot, például zsírsavolajat is tartalmazhatnak. Egyéb segédanyagokat is alkalmazhatunk, például bevonatokat vagy a kiszerelési egységek küllemét meghatározó adalékokat, például a tabletták, drazsék vagy kapszulák sellakkal, cukorral vagy mindkettővel bevonhatók. A szirupok vagy elixírek a hatóanyagon kívül édesítőanyagként szacharózt, tartósítószerként metil- és propilparabént, színezőanyagot és ízesítő adalékot, például cseresznye- vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 7-Benzilidén-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-5-metil-3-fenil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-dihidroklorid a) 3,5-Dibenzilidén-l-metil-4-piperidon-hidroklorid 57,0 g (0,5 mól) l-metil-4-piperidon és 106,0g (1,0 mól) benzaldehid 400 ml etanollal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, majd hidrogénklorid gázt vezetünk rajta keresztül, amíg 250g-ot elnyel. A vörösre színeződött oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A kapott sötétvörös-barna oldatot beoltjuk, éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kristályos szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és hideg etanollal, majd éterrel mossuk. Exszikkátorban szárítjuk, majd a kapott 146 g szilárd anyagot 400 ml 75°-os etanolban feloldjuk, lehűtjük és szűrjük. 120g (74%) halványsárga terméket kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 242—244°. 11 g terméket 35 ml dimetilformamidból átkristályosítva 9,2 g termékhez jutunk, amely bomlás közben 242-244°-on olvad. b) 7-Benzilidén-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-5--metil-3-fenil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-dihidroklorid 10 g 3,5-dibenzilidén-l-metil-4-piperidon-hidroklorid 100 ml metilalkohollal készült szuszpenzióját 1,8 g (0,031 mól) hidrazinhidráttal reagáltatjuk. A reakciókeveréket felmelegítjük, és a kapott oldatot 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva 11,7 g- sárga amorf terméket kapunk 99-100° olvadásponttal. Ez a mono-hidroklorid só vízben csak kissé oldódik. A terméket 200 ml meleg acetonitrilben feloldjuk, és a színtelen, oldatlan anyagot kiszűrjük (0,35 g, op.: 130-135°), és a szüredékhez 4,6 ml 6,7 n alkoholos sósavat adunk. A dihidroklorid világosbarna gumiszerű anyagként kezd kiválni, majd halványsárga amorf szilárd anyaggá válik. Éjszakán át hűtve tartjuk, majd a terméket szűrjük, és szárítva 9,4 g (80%) anyagot kapunk, amely bomlás közben 152-154°-on olvad. Ez az 2
