168991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-helyzetben szubsztituált delta2-cefém- származékok előállítására
3 168991 4 végre. Megjegyezzük, hogy azonos eredmény érhető el magasabb hőmérsékleten gyengébb bázisok alkalmazásával. Az így keletkezett IV általános képletű közbülső termék a reakciókeverékből ismert módon elkülöníthető. Redukálására a vegyületet a redu- 5 kálószerrel szemben iners oldószerben, például metilén- vagy etilénkloridban oldjuk, az oldathoz egy egyenérték foszfortrikloridot vagy egy acilhalogenidet adunk, majd -20 és +30 C° között cinkporral redukálunk. így II általános képletű vegyület 10 keletkezik. Mint már említettük, Rs-nek a 4-helyzetbe való bevitelére egy egyenérték bázis alkalmazható. Ha azonban savból indulunk ki, vagyis R4 hidrogénatomot képvisel, előnyös az alkilezéshez két egyenérték bázist használni. 15 Azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent, szintén újak, és a következő módon acilezhetők: a) A vegyületet savkloriddal, savanhidriddel, 20 reakcióképes észterrel vagy savaziddal reagáltatjuk. b) A vegyületet karbonildiimidazollal, diciklohexilkarbodiimiddel vagy más aktiválószerrel aktivált karbonsavval reagáltatjuk, azonkívül a kívánt acilcsoportnak megfelelő sav és egy másik sav 25 vegyes anhidridje alkalmazható, ezt a vegyes anhidridet külön vagy magában a reakciókeverékben hozzuk létre a kívánt acilcsoportnak megfelelő savnak egy halogénhangyasav-alkilészterrel való reagáltatásával, és a vegyes anhidriddel a reagáltatást 30 előnyösen vízmentes iners oldószerben savmegkötőszer, például egy tercier amin jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek széles spektrumú antibiotikus hatású anyagok. Mik- 35 roorganizmusokkal, például Staphylococcus aureusszal és Streptococcus pyogenesszel szemben hatásosak. Baktériumok ellen profilaktikus módon, például tisztító- és fertőtlenítőszerekben használhatók, vagy a gyógyászatban az említett baktériu- 40 mok okozta fertőzések leküzdésére, általában a cefalotinhoz (7-tien-2-il-acetamido-cefalosporánsavhoz), a cefalexihhez (a-aminobenzil-3-dezacetoxicefalosporinhoz), cefradinhez (a-amino-2,5-dihidrobenzil-3-dezacetoxicefalosporinhoz) és más cefalos- 45 porinokhoz hasonló módon alkalmazhatók. Egy II általános képletű új vegyületből például naponta és testsúlykilogrammonként 0,1—100 mg-ot lehet a betegnek beadni. A következő példák szemléltetik a II és III 50 általános képletű új vegyületek előállítását. 1. példa 55 3,4-Dimetil-7-fenoxiacetamido-A2 -cefém-4--karbonsav-metilészter-S-oxid 2,64 mmol 3-metil-7-fenoxiacetamido-A3-cefém•4-karbonsav-metilészter-S-oxidot (előállítva a 60 69.10.830 számú holland közzétett szabadalmi bejelentés szerint) 20 ml dimetilformamidban oldunk, az oldatot 0 C°-ra hűtjük, és hozzáadunk 2,64 mól metiljodidot és ásványolajban szuszpendált 2,64 mól nátriumhidridet. 0 C°-on való 2,5 órai ke- 65 verés közben a kiindulási anyag elfogy, és a vékonyrétegkromatogramon egyetlen főtermék mutatkozik. A reakciót vízzel megakasztjuk, és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel háromszor mossuk, bepároljuk, és a maradékot kloroform és éter elegyéből átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 164-168 C°. Kitermelés: 52%. 2. példa 3,4-Dimetil-7-fenoxiacetamido-A2 -cefém-4--karbonsav-metoxibenzilészter-S-oxid Az 1. példában 2,64 mmól 7-fenoxiacetamido-cefalosporánsav-p-metoxibenzilészter-S-oxidból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös spektruma: maximumok (cm-1 ): 1782 (j3-laktám), 1738 (észter), 1682 (amid). 3. példa 3,4-Dimetil-fenoxiacetamido- A2 -cefém-4--karbonsav-p-metoxibenzilészter 1 mmól 2. példában kapott terméket feloldunk 20 ml metilénkloridban, hozzáadunk 1 mmól foszfortrikloridot, és visszafolyatás közben 10 percig forraljuk. A keletkezett oldatot lehűtjük, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös spektruma: maximumok (cm"1 ): 1772 (0-laktám), 1730 (észter, =C=0), 1690 (amid, =C=0). 4. példa 3,4-Dimetil-7-fenoxi-acetamido-A2 -cefém-4--karbonsav 1 mmól 3. példában kapott vegyületet és 1 mmól amidot feloldunk 5 ml kloroformban, az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 ml trifluorecetsavat, egy óra hosszat reagáltatjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát és nátriumhidroxid híg vizes oldatával 7,5 pH-ra meglúgosított víz között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk, friss etilacetáttal felülrétegezzük, és híg sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. Ezután az etilacetátos réteget nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk. Infravörös spektruma (cm-1 ) maximumok: 1769 (0-laktám, =C=0), 1730 (sav), 1690 (amid, =C=0). Szabadalmi igénypont: Eljárás a II általános képletű új 4-helyzetben szubsztituált 3-alkil-7-acetamido-A2 -cefém-4-karbonsav-származékok előállítására -ebben a képletben 2
