168991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-helyzetben szubsztituált delta2-cefém- származékok előállítására
MAGYAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. V. 03. (SU-733) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. V. 03. (139 861) Közzététel napja: 1976. III. 27. Megjelent: 1977. IV. 30. 168991 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/16, 22, 40 m-üi Feltaláló: Tulajdonos: Dolfini Joseph Edward vegyész, Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok E. R. Squibb and Sons, Inc. Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a 4-helyzetben szubsztituált A2 -cefém-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a II általános képletű új 4-helyzetben szubsztituált 3-alkil-7-acetamido-A2 -cefém-4-karbonsav-származékok előállítására. Ebben a képletben R1 fenoxiacetil-csoportot, R 3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy metil- vagy metoxibenzil-csoportot és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az R1 —R 5 jelek egyéb megadása híján az egész leírásban a fenti jelentésűek. A cefémvázú antibiotikumok közismertek és a velük foglalkozó irodalom rendkívül terjedelmes (lásd például a 2 250 400 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratban közölt kimerítő bibliográfiát). Mindamellett eddig sikertelennek bizonyult minden kísérlet egy szubsztituensnek a A2 -cefémváz 4-helyzetébe való bevitelére. A találmány ennek a feladatnak az eddig egyedülálló megoldása. A találmány értelmében a II általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: Egy III általános képletű cefalosporin-S-oxid-származékot körülbelül ekvimolekuláris arányban egy RSZ általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Rs a fenti jelentésű, és Z kilépő csoportot, például klór-, bróm vagy jódatomot vagy tozil-, brozil vagy kvaterner aminocsoportot jelent -. így egy IV átalános képletű vegyülethez jutunk. 10 15 Ezt a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre, a bázis a 2-helyzetből egy protont távolít el, és így egy anion keletkezik. Erre a célra rendszerint erős szervetlen vagy szerves bázist, például kálium- vagy nátriumhidroxidot, kálium-terc-butoxidot, trifenilmetilnátriumot, nátriummetoxidot vagy triton-B-t használunk. A IV általános képletű közbülső vegyületet azután ismert módon [lásd például Kaiser és munkatársai, J. Org. Chem. 35, 2430 (1970)] II általános képletű vegyületté redukáljuk. Az így kapott terméket hidrolizálva olyan II általános képletű 7-aminocefalosporánsavat kapunk, amelynek képletében R3 és R s a fenti jelentésűek, és R 1 és R 4 hidrogénatomokat jelentenek. Ezek a vegyületek ismert módon acilezhetők. A IV általános képletű vegyületek előállítására egy III általános képletű vegyületet egy bázis például egy alkálifémhidroxid, -hidrid vagy -alkoxid 20 vagy triton-B jelenlétében aromás oldószerben, például benzolban, toluolban, klórbenolban vagy metoxibenzolban, egy éterben, például dietiléterben, dimetoxietánban vagy tetrahidrofuránban, egy alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropa-25 nolban vagy terc-butanolban, vagy más általánosan használt oldószerben, például acetonitrilben, nitrometánban, dimetilformamidban vagy acetonban, illetve ezek elegyében egy R5 Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ezt a reakciót -20 és 30 +50 C°, előnyösen -10 és +10 C° között hajtjuk 168991
