168972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettezített benzo (i,j)-kinolizin-2-karbon-savak és származékaik előállítására

21 168972 22 kapott eredmények egyszerű összegezésével, azaz az egyes dózisoknál megfigyelt összes pozitív kultúrák összegéből, mert figyelembe kell venni azt, hogy a kezelés befejezése után rövid idő múlva megfertőződik azoknak az állatoknak a veséje, amelyek húgyhólyagját előzőleg megfertőztük. Kísérleteinkben a (C) vegyületet két összehasonlító vegyülettel, éspedig nalidixinsawal (NegGram-Winthrop) és oxolinsavval (Werner-Lambert) együtt vizsgáltuk, összehasonlító anyagként használtuk továbbá az antibiotikus hatású ampicillin trihidrátot. (Bristol Laboratories, Syracuse, New York, Division of Bristol-Myers Co.) Az összehasonlító vegyületeket a (C) vegyület EDS0 értékének megfelelő dózisnál 2,5-szer nagyobb dózisban, azaz napi 25 mg/kg dózisban használtuk. Valamennyi szövetminta vizsgálatából az az eredmény adódott, hogy a (C) vegyülettel való kezelés után kevesebb a pozitív kultúra. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Túlélő Bal Jobb Húgy-Csoport állatok vese vese hólyag 25 kontroll 8/10 7/8 7/8 7/8 (C) vegyület napi 25 mg/kg 30 dózisban 10/10 0/10 0/10 2/10 nalidixinsav 9/10 2/9 4/9 4/9 nitrofurantoin 10/10 1/10 1/10 3/10 35 Minden csoportban 10 állat volt. Az utolsó 3 oszlop a pozitív kultúrák arányát mutatja a kísérletet túlélő állatok között. 40 Klinikai vizsgálatok Megvizsgáltuk a 6,7-dihidro-9-fluor-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo[i,j]kinolizin-2-karbonsav (D vegyület) 45 hatását 17 betegen, akik különböző eredetű urináris fertőzésben szenvedtek. A vizsgálati alanyok között olyanok is voltak, akik az ismert antibakteriális^ szereknek (beleértve a nalidixinsavat is) »ellenálló, gentamicinnel azonban leküzdhető mikro- 50 organizmusokkal voltak fertőzve. A (D) vegyületet 400 mg/os tabletták alakjában adagoltuk, oly módon, hogy a beteg napi 2 tablettát kapott két héten át. Kvalitatív és kvantitatív 55 bakteriológiai vizsgálatot végeztünk a vizeletben a kísérlet kezdete előtt, az 1. és 2. hét eltelte előtt és után, végül 1 héttel a gyógyszeres kezelés befejezése után. 60 Az alábbi táblázatban bemutatott eredmények csupán a főbb klinikai és bakteriológiai megfigyelések eredményei. A rezisztens mikroorganizmusokkal fertőzött 5 beteg közül egyiket sem sikerült meggyógyítani a (D) vegyülettel. Egy további beteg 65 (a 17. számú) csupán kezdetben bizonyult Klebsiella .baktériummal erSserfíertőzöttnek. Ez a mikroorganizmus egyhetes kezelés után eltűnt, viszont megjelent az E.coli rezisztens formája, amelyre a 5 (D) vegyülettel való további egyhetes kezelés hatástalan maradt. A* további betegek vizeletében nem észleltünk fertőzést, az első hét eltelte után 4 esetben, a 10 mások hét eltelte után 6 esetben és a harmadik hét (gyógyszeres kezelés nélkül) eltelte után 1 esetben. Vizsgálatainkat olyan betegeken végeztük, akik közül hat Coli, négy Klebsiella, három Enterococcus, kettő Proteus és egy Pseudomonas nem-15 zetiségbeli baktériumokkal volt fertőzve. A kísérléfék közben néhány esetben olyan mellékhatást tapasztaltunk, amelyek a gyógyszer-adagolás félbeszakítását igényelték volna. így az egyik 20 betegnél émelygést, a másiknál látási zavarokat, a harmadiknál viszketegséget, és mindkét karon jelentkező allergiás kiütéseket figyeltünk meg, a gyógyszeres kezelést azonban tovább folytattuk. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze: In vitro kísérletek néhány jellegzetes mikroorganizmus törzzsel Néhány, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületet megvizsgáltunk Streptococcus törzsek, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis és E.coli elleni hatás szempontjából. A vizsgálatokat az ismert standard lemezhígításos módszerrel végeztük, tápközegként az alábbi összetételű tripton-szója-agar (oxoid) tápoldatot használtuk: 15 g oxoid tripton 5 g oxoid szója-pepton 5 g nátriumklorid 15 g oxoid agar-agar 1 liter víz Egy-egy kísérletsorozatot végeztünk 10% lószérum jelenlétében, illetve anélkül. A vizsgálatokhoz a kiválasztott vegyületekből különféle hígításokat készítettünk az agar tápközeggel, melyek rendre 0, 1, 10 és 100 mg/liter hatóanyagot tartalmaztak. E koncentráció sorozattal minden vegyületből lemez-sorozatokat készítettünk, e sorozatok egyikéhez 10% lószérumot adtunk. Minden említett mikroorganizmus törzs tenyészetéből alikvot részt vettünk ki, és ezt ráoltottuk a vizsgált vegyületet különböző koncentrációban tartalmazó agar lemezekre. A lemezeket 37 C° hőmérsékleten inkubáltuk 10% széndioxidot tartalmazó légtérben 18-24 órán át. A mikrobák növekedését minden lemezen vizuálisan értékeltük, és megállapítottuk a minimális gátlási koncentrációt. A következő táblázatban közöljük a találmány szerinti vegyületek így megállapított aktivitását. A táblázatban a vegyületet annak a példának a számával jelöltük, amelyben az illető vegyület előállítását vagy fizikai állandóit közöltük. 11