168914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, reaktív penám-3-karbonsav és 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
5 168914 6 Alkalmazhatunk olyan, fent felsorolt félésztereket is, amelyek a 3-as helyzetben szubsztituáltak, előnyösen tienil-, furil-, alkoxi-fenil-, piridil-csoportokkal, vagy más csoporttal. Az acilezés reakciókörülményeit előnyösen úgy 5 választhatjuk meg, hogy (-70) - (+60)Co hőmérsékleten, előnyösen (-10) - (+30)C°-on játszódjon le a reakció. Az R4 védőcsoportok eltávolítása a hasonló csoportok eltávolítására e vegyület-csoportoknál 10 ismert módszerekkel történhet és természetesen a védőcsoporttól és a gyűrűrendszertől egyaránt függ. Penicillánsav-származékok esetében előnyösen úgy járunk el, hogy védőcsoportként trialkilszilil-, vagy trialkilamino-csoportot használunk. E csopor- 15 tok eltávolítása előnyösen hidrolízis útján vagy - sók esetében - a pH beállításával történhet. így például, amikor karbenicillint állítunk elő, igen előnyösen alkalmazhatunk védőcsoportként trialkilamino-csoportot, amelyet gyengén alkalikus 20 közegben, célszerűen foszfát-puffer-rendszerben bontunk meg. A találmányunk szerint előállított, új (V) és (VI) általános képletű vegyületeket igen kiváóan alkalmazhatjuk új származékok előállítására is, 25 minthogy a reaktív észter formájában levő a-karboxilcsoport készséggel reagál a legkülönbözőbb vegyületekkel, például aminokkal stb. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben alkáli-, vagy alkáli-földfém-sókká alakít- 30 hatjuk, például kálium-, nátrium-, vagy kálcium-sókká. Az acilezéshez használt új malonsav-észtereket és -fél-észtereket a di-karbonsavak észterezésére ismert eljárások megfelelő adaptálásával állíthatjuk elő 35 (2 038 933 sz. francia szabadalmi leírás). A találmány szerinti módon előállított a-karboxil-csoportot tartalmazó penám-3-karbonsavak és 3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok igen jelentősek a Gram-pozítiv és Gram-negatív fertőzéses 40 betegségek gyógykezelésére, hatékonyan alkalmazhatók mind az állat-, mind a humán gyógyászatban. Törzsek Penicillinek 45 1 2 3 legkisebb gátló konc. Mg/ml Echerichia coli 6R 100 100 50 Shigella Sonnei 50 50 Proteus XL 6,2 6,2 55 Staphilococus Duncan 1,6 1,6 1,6 Bacillus Substilis 0,8 1 = 6-(a-karboxi-fenilacetamino)-penám-3- 60 -karbonsav 2 = 6-(a-indanil-oxi-karbonil-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav-nátriumsó 3 = 7-(a-karboxi-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav 65 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetiük. fjí 1. 6-a-(karboxi)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav 42 g (10,2 mól) 6-APS-t 600 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 56 ml (0,4 mól) trietilaminanl oldatba visszük 0 C°-ra hűtjük és lassan hozzáadunk 136 g (0,2 mól) fenil-malonsav-dipentaklór-fenilésztert úgy, hogy a hőmérséklet +5 C° fölé ne emelkedjék. Utána 28 ml (0,2 mól) trietilamint adunk hozzá és ezzel a fenil-malonsav-dipentaklór-fenilészter azonnal oldatba megy. 30 percig kevertetjük, majd 200 ml 8%-os Nátriumhidrogén-karbonáttal megbontjuk. A pH-t 7-re állítjuk a metilénkloridos fázist elválasztjuk. A vizes részt 200 ml etilacetáttal fedjük, 10%-os foszforsawal a pH-t 2-re állítjuk. Az etilacetátos réteget háromszor 100 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk és 200 ml acetonnal hígítjuk, és dietilecetsav-nátriummal kicsapjuk a dinátriumsót. Az így kapott csapadékot szűrjük, 200 ml acetonnal mossuk szárítjuk 67 g (80% kitermelés) 6-a-karboxi-fenilacetamido- 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-dinátriumsót kapunk. (Jodometriás meghat. 100%). 2. 6-ei-(pentaklór-feniloxi-karbonil)-fenüacetamido-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav 4,2 g (0,02 mól) 6-APS-t 60 ml metilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 5,6 ml trietilamint (10,04 mól), keverjük amíg tiszta oldatot kapunk, majd 13 g (0,02 mól) fenil-malonsav-dipentaklórfenilésztert adunk hozzá. Szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, tiszta oldatot kapunk. A metilénkloridot vákuumban lepároljuk, 60 ml etilacetáttal vesszük fel és 0C°-ra hűtjük 100 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal a pH-t 7-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt újból befedjük 100 ml etilacetáttal és 2n sósawat a pH-t 3-ra állítjuk. Elválasztjuk a rétegeket. Az etilacetátos részt 3 x 30 ml jeges vízzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát lepárlása után sárgás-fehér habos anyag formájában marad vissza a 6-a-(pentaklór-feniloxi-karbonil)-benzil-penicillin 8,5 g (64% kitermelés). Titrálás alapján 90%. 3. 6-a-(karboxi)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav A 2. példa szerint készített 12,5 g (0,02 mól) 6-a-(pentaklór-feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2--dimetil-penám-3-karbonsavat 120 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, 0C°-on hozzáadunk 2,8 ml (0,02 mól) trietilamint és utána 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 8%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal megbontjuk. A továbbiakban az l-es példában adottak szerint járunk el 5,7 g 6-a-karboxi-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-benzilpenicillin-dinátriumot kapunk. (70% kitermelés). 3
