168910. lajstromszámú szabadalom • N,N'-bisz- (1-formamido-2,2,2-triklóretil) piperazint hatóanyagként tartalmazó gombaölőszer és eljárás a hatóanyag előállítására

9 168910 10 d) Oldatkoncentrátum A 2. példa szerint kapott 58,5 ml 42,8%-os triforin dimetilformamidos oldatát hozzáadjuk 25 g dodecilbenzolszulfonsav izopropilaminsójához. Körülbelül 27 ml dimetilformamid hozzáadásával a keveréket 100 ml-re kiegészítjük. így 25 s/tf% triforint (I: II = 84:16) tartalmazó oldatkoncentrátumot kapunk, amely vízzel felhasználáskor megfelelően hígítható. e) Oldatkoncentrátum A 2. példa szerint kapott 35,1 ml 42,8%-os triforin dimetilformamidos oldatát hozzáadjuk 15 g dodecilbenzolszulfonsav-etanolaminsóhoz, 5g 2-etil-2-oktil-etanolhoz és 12 ml xilolhoz. Keverés után az oldatot körülbelül 36 ml N-metilpirrolidonnal 100 ml-re kiegészítjük, és így 15s/tf% triforint (I: II = 84 :16) tartalmazó oldatkoncentrátumot kapunk, amely felhasználásakor vízzel megfelelően hígítható. f) Oldatkoncentrátum Az 1. példa szerint kapott 10 g tiszta I izomert feloldjuk 40 ml dimetilformamidban. Az oldathoz hozzáadunk 11 g dodecilbenzolszulfonsav-izopropilaminsót, összekeverjük, és N-metilpifrolidonnal 100 ml-re kiegészítjük. Oldatkoncentrátumot kapunk, amely 10 s/tf% I triforin izomert tartalmaz. Vízzel megfelelően hígítva alkalmas permetlevet kapunk. A találmány szerinti hatóanyagok előállítását a következő példák szemléltetik. 1. példa Felhasznált triforin aceton (g) (ml) Bepárlási maradék (g) Szűrőmaradék (g) 1. extrakció 200 1000 140 60 2. extr akció 140 700 95 45 3. extrakció 95 475 75 20 4. extrakció 75 375 67 8 JO 35 200 g finoman porított triforint (izomerarány: I : II = 48 : 52) 1000 ml 90%-os vizes acetonnal egy 40 óra hosszat 22Cc-on keverünk. Az oldatlan triforin-maradékot kiszűrjük, szárítjuk, és az acetonos kivonatot vákuumban bepároljuk. 140 g szűrőmaradékot és 60 g bepárlási maradékot kapunk. A szűrőmaradékot ismét ötszörös mennyiségű 45 (700 ml) 90%-os acetonnal az előzők szerint kezeljük, és az elválasztási műveletet minden maradékkal 2 ízben megismételjük. 50 55 60 izomert kapunk, amelyet ismét átkristályosítunk 1200 ml acetonitrüből. így 48 g analítikailag tiszta I izomert kapunk jellegzetes üvegtisztaságú színtelen kristályok alakjában. 179 C°-tói bomlik. Rf-értéke: 0,51, (kovasavgélen kloroform és metilglikol 9 :1 arányú elegyével). Elemi összetétel (%): 10 IS 20 25 számított: C 27,61 H 3,24 Cl 48,91 N 12,88 talált: C 27,98 H 3,35 Cl 49,98 N 12,69 A II izomer tiszta előállításához a 4. extrakció 67 g szűrőmaradékát 2 ízben 350-350 ml acetonitrillel felforraljuk. 63 g analítikailag tiszta II izomert kapunk. 0,5 g mintát 75 ml acetonitrüből átkristályosítunk. A kapott 0,35 g II izomer az elemi összetételben, bomláspontban, vékonyrétegkromatográfiásán, NMR- és infravörös spektrumban nem különbözik a kiforralt főtömegtől. 181 C°-tól bomlik. Rf-értéke: 0,57 (kovasavgélen kloroform és metilglikol 9 : 1 arányú elegyével). Elemi összetétel (%): számított: C 27,61 H 3,24 Cl 48,91 N 12,88 talált: C 27,79 H 3,50 Cl 48,70 N 12,64 További tisztítás céljából az 1. és 2. extrakció bepárlási maradékát (összesen 105 g) 1700 ml acetonitrüből átkristályosítjuk. 70 g majdnem tiszta I 65 Magrezonancia spektrum (100 MHz spektrum, oldószer: DMSO-d6, hőmérséklet: 28 C°): Az I izomernél a piperazingyűrű metilénprotonjai szimmetrikus multiplettet mutatnak 2,62 és 3,00 ppm között (8), míg a II izomernél 2,60 és 3,02 ppm között (5) található. Az I izomer megfelelő spektrumát az 1. ábra, a II izomerét a 2. ábra mutatja. 2. példa 1000 g finomra őrölt technikai triforint (hatóanyagtartalma 99%, I: II izomerarány 47 : 53) 1000 ml dimetilformamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót 1 óra hosszat 22 C°-on keverjük, majd leszívatjuk. A szűrőmaradékot 2 ízben 50-50 ml dimetilformamiddal mossuk, összesen 1220 ml szüredéket kapunk 1,11 sűrűséggel. Az összetétel vizsgálata alapján a kapott dimetilformamidos oldat összesen 522 g triforin hatóanyagot tartalmaz (42,8 s/tf.%), ebből 440 g I izomer és 82 g II izomer, azaz az I: II aránya 84 :16. Tehát az I izomert 47%-ról 84%-ra dúsítottuk 93% feletti kitermeléssel. Az I izomerrel dúsított hatóanyag izolálására a dimetilformamidos oldatot 10-szeres térfogatú vízbe öntjük. A kivált hatóanyagot leszívatjuk, vízzel dimetilformamid-mentesre mossuk, és 80 C°-on szárítjuk. 99%-os kitermeléssel (a dimetilformamidban oldott összmennyiségre számítva) kapjuk a triforin hatóanyagot azonos I: II aránnyal, mint a dimetilformamidos oldatban volt (I : II = 84 :16). 5