168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására

168901 4 juk, az etanolátból fokozatosan szabaddá válik az etanol, a termék szilárd halmazállapotú, nyúlós, már nem kristályos anyaggá alakul, ami nem szuszpendálódik és idővel gumiszerűvé válik. A találmány tárgya eljárás kristályos 7-[D-a-ami- 5 no-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-l,2-propilén-glikolát előállítására. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a cefalosporin ikerion egy móljára számítva 1,0—1,6 mól 1,2-pro- 10 pilén-glikolt tartalmazó kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-tiazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-l ,2-propilén-glikolátot, előnyösebben egy mól cefalosporin ikerionokra számítva egy mól 1,2-propilén-glikolt tartalmazó kris- 15 tályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil-acetamido]-3--(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-ceférn-4-karbonsav-monopropilén-glikolátot állítunk elő. A kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acet• amido]-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiomefil)-3-cefém4-kar- 20 bonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a 2,0-nél kisebb pH-jú vizes 1,2-propilén-glikolban oldott 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tio- 25 metil)-3-cefém-4-karbonsav pH-ját egy bázis adagolásával legalább 4,0-re előnyösen 4,0 és 5,0 közötti értékre állítjuk be, amikor a kristályos propilén-glikolát kiválik oldatából. A csapadékot ismert eljárással, például szűréssel vagy centrifugálással kü- 30 lönítjük el. A fenti eljárás során használt savas 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometü)-3-cefém-4-karbonsav oldat előállítására a cefalosporin ikerionos alakjának, hidrátjának vagy 35 szolvátjának vizes szuszpenziójához megfelelő savat és 1,2-propilén-glikolt adunk, míg a reakcióelegy pH-ja 2,0-nél kisebb, előnyösen 0,9 és 1,5 közötti értékre csökken, amikor a cefalosporánsav oldódik. Az eljárás során előnyösen cefalosporin-metanolátot 40 használunk. A propilén-glikolát kristályosítására ezután megfelelő bázis adagolásával növeljük az oldat pH-ját. A találmány szerulti eljárás egyik igen előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy 45 egy 1,5 vagy ennél kisebb pH-jú oldathoz lassú ütemben addig adunk bázist, míg az oldat pH-ja 1,7 lesz, ekkor az oldatból oldhatatlan szennyezőanyagok válnak ki. A reakcióelegyet bár nem szükséges, előnyösen (azonban) aktív szénnel tisztítjuk, 50 majd szűréssel elkülönítjük az oldhatatlan termékeket. Ezután egy bázis adagolásával 4 fölötti, előnyösen 4,0 és 5,0 közötti értékre állítjuk be a savas szűrlet pH-ját, amikor az előállítani kívánt termék kikristályosodik az oldatból. A terméket 55 ismert eljárásokkal, előnyösen szűréssel különítjük el, majd mossuk és szárítjuk, amikor egy mól cefalosporin ikerionra számítva 1,0-1,6 mól közötti 1,2-propilén-glikolt tartalmazó kristályos propilén-glikolátot kapunk. 60 Ahogy azt a későbbiekben ismertetjük, a találmány szerinti eljárással előállított propilén-glikolát kristályos termék és gyakorlatilag mentes mindazoktól a szennyeződésektől, amelyek megtalálhatók a gyakorlatban használt eljárásokkal előállí- 65 tott 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3--(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsav mintákban. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet vízben szuszpendáljuk, úgy az nem veszti el biológiai aktivitását, kristályosodási képességét, egyenletesen szuszpendálódik, nem csomósodik, ülepedik, nem válik ragacsossá. Igen pontosan, a szokásos vizsgálati körülmények között kivitelezett vizsgálat szerint a találmány szerinti eljárással előállított szilárd halmazállapotú termék, ha azt egy hónapon át 56 C° hőmérsékleten tároljuk, biológiai aktivitásának csak 10%-át veszti el. Ezen a hőmérsékleten és 100C° hőmérsékleten szintén, a szilárd halmazállapotú, a jelen eljárással előállított termék állandóbb mint az etanolát. A találmány szerinti eljárással előállított termékből a fölös mennyiségű propilén-glikol acetonos, metanolos vagy etilacetátos mosással távolítható el, ez más szolvátokkal, többek között acetont vagy etilacetátot tartalmazókkal nem lehetséges. A találmány szerinti eljárással előállított kristályos 7 - [ D-a-amino-a- (p-hidroxifenil)-a cetami do ]-3 --(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsav-l ,2--propilén-glikolát in vitro minőségileg és általában mennyiségileg is a 318 340 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban megadott mértékű aktivitással, illetve baktériumellenes spektrummal rendelkezik, kivéve esetenként a biológiailag hatástalan propilén-glikol jelenlétéből adódó csekély aktivitásveszteséget. In vivo az eredmények gyakorlatilag azonosak (az ilyen típusú kísérleti munkáknál mutatkozó kísérleti hibán belül), mert a terméket a példákban megadott módon az ikerionos alak mennyiségére számítva adagoljuk. Az ember baktériumok okozta fertőzéseinek kezelésére a kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-ceíém-4-karbonsav-l,2-propüén-glikolátot, ahogy az az orvosnak előnyös, vagy orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, naponta és testsúlykilogrammonként 5-200 mg, előnyösen 5-20 mg közötti mennyiségben, több, például naponta három-négy alkalommal. A hatóanyagot például 125, 250 vagy 500 mg aktív összetevőt tartalmazó egységenként adagoljuk, a készítmények a hatásos vegyületen kívül előnyös, élettani szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítóanyagot is tartalmaznak. Gyógyszerészeti készítménykent előállíthatunk orális adagolásra alkalmas, a hatóanyagot szilárd alakban tartalmazó kapszulákat vagy tablettákat, vagy orális és parenterális adagolásra használható, folyékony halmazállapotú terméket, például vizes szuszpenziókat. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint kristályos 7-[D-a-amino-a- (p -h i d r o xi f enil)-acetamido ]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-mouopropilén-glikolátot állítunk elő. A fenti vegyület előállítására a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy