168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975.1. 07. (BI-508) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségei: 1974.1.07.(431,251), 1974. XII. 18.(534,114) Közzététel napja: 1976. III. 27. Megjelent: 1977. IV. 30. 168901 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/36, 54 Feltalálók: Kaplan Murray Arthur vegyész, Syracuse, Granatek Alphonse Peter vegyész, Baldwinsville, N. Y., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol-Myers Company, New York, N. Y., Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav-l,2-propilén-glikolát előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás a 7-[D-o>amino-a-(p-hi dr o xi f en il)-acetamido ]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy -a megfelelő savat az új, kristályos szolváttá alakítjuk, amely igen előnyösen használható orális és parenterális adagolásra. A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3--(1,2,3-triazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4-karbonsav egy BL-S640-nek is nevezett és Willner és Grast által a 318 340 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban 1972. december 26-án leírt új cefalosporin. Erre a szabadalmi leírásra e helyen hivatkozunk. A 318 340 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban szerzők a 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-metanolát előállítását ismertetik. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelynek révén lehetségessé válik a 70-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavnak a gyakorlatban is kivitelezhető nagyfokú tisztítása a humán-terápiában megkívánt mértékig, továbbá amelynek segítségével 25 vizes szuszpenzióban való előállítása és mind orális, mind parenterális adagolásra alkalmas állás közben biológiai aktivitását változtatás nélkül megtartó és változatlanul kristályosodó, egyenletesen szuszpendálódó, nem olajosodó, ülepedő, nem csomósodó 10 15 20 30 stb. termék előállítása lehetségessé válik. Ezen nehézségek még azzal is bonyolódnak, hogy a vegyület lúgos, például 7,0 pH-jú vízben igen gyorsan, a tiolcsoport hasadásával bomlik. Ezenfelül a kémiai szintézissel való előállítása után a nyerstermék igen nagymértékben szennyezett a visszamaradó reagensekkel és a különböző bomlástermékekkel, amelyekből kristályosítással, vagy más szokásosan használt eljárásokkal, például oldószerekkel kivitelezett mosással a termék nem választható el elfogadható kitermeléssel. Az ikerionos alak vagy annak hidrátjának előállítása egy kristályos termék nyerése érdekében nem sikerült, és így nem értünk el lényeges tisztulást sem. Nem találtunk megfelelő eljárást a szolvátból való oldószer-eltávolításra, nem sikerültek kísérleteink gyakorlatilag vízmentes, tiszta vegyület előállítására, a kapott termékek nyúlós anyagok voltak. A metanolos szolvát ezen alkohol ismert toxicitása miatt nem alkalmas humán célokra való felhasználásra, ezenfelül ebből a vegyületből kiindulva kismértékű tisztulás érhető el, amit a biológiai hatásban, a termék színének csökkenésében és a szennyezőanyagok koncentrációjában bekövetkező változásokból lemérhetünk. Az előállított etanolát-származék a kitűzött célok elérésére nem bizonyult alkalmasnak. Keletkezése nem járt együtt tisztulással, bár kristályos volt. Ezenfelül, ha a terméket vízben szuszpendál-168901