168890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására
31 168890 32 B) H-Met(d,-» 0)-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH 929 mg Boc-Met(d,->- 0)-0Su 20 ml dimetilformamiddal készített, 0 C°-os oldatához 2,38 g H-Glu(OtBu)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH és 0,83 ml N-etil-morfolin 25 ml hideg dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át 0 C°-on és 70 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 40 ml etilacetát és 10 ml víz elegyével eldörzsöljük, szűrjük, petroléterrel mossuk, és szárítjuk. 2,1 g Boc-Met(d,-+ 0)-Glu(OtBu)-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH-t kapunk, Rf = 0,44 (szilikagél-rétegen, 4 : 0,75 :0,25 : 1 arányú butanol—piridin—ecetsav—víz elegyben). 2 g így kapott terméket 30 percig 20 ml 90%-os trifluorecetsawal kezelünk. Az oldathoz ezután keverés közben 300 ml étert adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és szilárd káliumhidroxid fölött szárítjuk. A trifluoracetát-sót 50 ml 1 :1 arányú terc—butanol—víz elegyben oldjuk, acetát formájú Dowex X—8 ioncserélő gyantával kezeljük, a gyantát kiszűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk. 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, Rf = 0,24 (szilikagél-rétegen,: 2 : 0,75 : 0,25 : 1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben. 22. példa N-acetil-D-Met-Glu-His-Phe-OH előállítása 2,0 g H-D-Met-Glu-His-Phe-OH sósavas sót 15 ml dimetilformamidban oldunk, majd 1,1 mólekvivalens ecetsav-p-nitrofenilésztert és a 6,8 pH beállításához szükséges mennyiségű N-etilmorfolint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd a keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10-szeres mennyiségű vízzel hígítjuk, majd egy ioncserélővel kezeljük. (Dowex, pH = 7). Az elegyet ismételten leszűrjük, majd bepároljuk, 2 g olajos maradékot kapunk. Rf = 0,40, butilacetát-piridin-ecetsav-víz 4:3/4:1/4:1 arányú elegyével. A vizsgálatot szilíciumoxidon végezzük. Gyógyászati készítmények előállítása Folyékony gyógyászati készítmény előállítása Az oldatkészítést az alábbi összetétel szerint végezzük: H-D-Met-Glu-His-Phe--OH peptid 0,5 mg mannit 20,0 mg víz 1,0 ml Az oldatot membránszűréssel sterilezzük, majd liofilizáljuk. A liofilizált maradékot 1 vagy 2 ml izotóniás nátriumklorid-oldatban (Ringer-oldat) oldjuk, majd ampullába töltjük. Szilárd gyógyászati készítmény előállítása A granula-készítést az alábbi összetétel szerint végezzük: 5 karboximetilcellulóz 2,5 mg keményítő 20,0 mg laktóz 68,5 mg 10 A granulátumot 7,5 mg H-D-Met-Glu-His-Phe-Lys-Tra peptiddel 1 mg talkummal és 0,5 mg magnéziumsztearáttal elegyítjük. • 100 mg súlyú tablettákat préselünk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű peptidek és 20 azok gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak, N—(1—4 szénatomos)-alkanoil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amides 1—18 szénatomos alkohollal képzett észter-származékainak az előállítására — ahol 25 A H-D-Met-, H-L-Met(-> O)-, H-D-Met(-+ O)-, H-L-Met(+02 )-, H-D-Met(^0 2 >, dezamino—Met-, dezamino—Met(->- O)-, dezamino—Met(-*-02)-csoportot vagy H 2 N-B-CO- általános 30 képletű csoportot és ez utóbbiban B egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkiléncsoportot, X hidroxilcsoportot, valamely II általános képletű N-(fenilalkil)-amino-35 csoportot, amelyben Rj jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport és Alk jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkiléncsoport, L-Phe-Y általános képletű csoportot, ahol Y 40 jelentése hidroxil-csoport, ' dekarboxil-lizil-csoportot, L-Lys—Q vagy L—Arg-Q általános képletű csoportot, ahol Q jelentése hidroxilcsoport, L-Trp-OH, L-Trp—Gly-OH vagy 1—4 szénatomos alkil-részt tar-45 talmazó (N-2-indolil-alkil)-aminocsoportot képvisel -azzal jellemezve, hogy a megfelelő — kívánt esetben védett - peptidrészeket a helyes sorrendben ismert módon összekapcsoljuk, ezt követően adott esetben 50 a védőcsoportokat eltávolítjuk, majd az így kapott pepiidet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá. N-(l—4 szénatomos)-alkanoil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amid- vagy 1—18 szénatomos alkohol-55 lal képzett észter-származékaivá alakítjuk, és/vagy a kapott peptidet peptidszulfoxiddá, vagy abban az esetben, ha a nitrogénatomhoz kapcsolódó végcsoport Met vagy dezamino—Met—csoport, peptidszulfonná oxidáljuk. 60 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése pszichofarmakológiai hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű peptideket 65 _ ahol A és X jelentése az 1. igénypontban meg-16
