168890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. II. 20. (AO-351) Hollandiai elsőbbsége: 1972. II. 22. (72.02278) Közzététel napja: 1976. III. 27. Megjelent: 1977. IV. 30. 168890 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 ) Feltaláló: Greven Hendrik Marie vegyész, Heesch, Hollandia Tulajdonos: AKZO N. V., Arnhem, Hollandia Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, értékes pszichofarmakológiai tulajdonságokkal rendelkező peptidek és peptidszármazékok előállítására. Az European Journal of Pharmacology 2, 14 (1967) egyik közleményéből ismeretes, hogy a 5 temészetes adrenokortikotrop hormon (ACTH) bizonyos peptid-töredékei gátolják a feltételes menekülési reflex kioltását. Különösen az ACTH 1-10. aminosavait tartalmazó peptidek bizonyultak hatásosnak ilyen szempontból. Azt találták továbbá, 10 hogy az első három aminosav (Ser-Tyr-Ser) teljesen hiányozhat anélkül, hogy a hatás nagymértékben csökkenne. A közlemény azzal a következtetéssel zárul, hogy az ACTH 4-10. aminosav-sorozatát tartalmazó peptid, azaz a H-Met-Glu- 15 -His-Phe-Arg(vagy Lys)-Trp-Gly-OH a fentemlített hatást létrehozó legrövidebb peptid, amelynek feltehetően kulcsfontossága van a hatás létrejöttében. Az ACTH 4-10. aminosav-sorozatát tartalmazó 20 peptid nem csupán a fent említett pszichofarmakológiai hatással rendelkezik, hanem enyhe MSH-hatást is kifejt, ami az ilyen típusú ACTH-részeknél gyakori. Bár az MSH-hatást kifejtő peptidek kis dózisban történő alkalmazása során jelent- 25 kező hatás emberen eddig még nem ismeretes, kutatásokat végeztek olyan peptidek előállítására, amelyek legalább ugyanolyan pszichofarmakológiai hatást mutatnak, azonban MSH-hatást egyáltalán nem, vagy csökkent mértékben váltanak ki. 30 Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fent említett pszichofarmakológiai hatást kiváltó legrövidebb peptid nem az ACTH 4-10. sorozatát tartalmazó vegyület, hanem az ACTH 4-6. arninosavjaiból felépített peptid. A H-L-Met-L-Glu-L-His-OH peptid tehát az a legrövidebb láncú vegyület, amely a feltételes menekülési reflex kioltását az ACTH 4-10. aminosav-sorozatának megfelelő pepiiddel gyakorlatilag azonos mértékben gátolja, e tripeptid azonban nem mutat mérhető MSH-aktivitást. Ha a fenti tripeptid C-terminális csoportját -Phe-OH (4-7. ACTH) csoporttal, -Phe-Lys(vagy Arg)-OH csoporttal (4-8. ACTH), -Phe-Lys(vagy Arg)-Trp-OH csoporttal (4-9. ACTH) vagy -Phe-Lys(vagy Arg)-Trp-Gly-OH csoporttal (4-10. ACTH) egészítjük ki, a pszichofarmakológiai hatás nem növekszik észrevehető mértékben. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az ACTH 4-7., 4-8. vagy 4-9. aminosav-sorozatának megfelelő peptidek C-terminális aminosav-csoportjait karboxil-csoportot nem tartalmazó aminosav-csoportokra cseréljük, a kapott termékek pszichofarmakológiai hatása gyakorlatilag változatlan marad. így például az ACTH 4-7. aminosav-sorozatának megfelelő tetrapeptid (Met-Glu-Hís-Phe) C-terminális aminosav-csoportját (Phe) (II) általános képletű (N-fenilalkil)-amino-csoportra cserélhetjük — ahol Alk 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó 168890