168875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-bifenil-vajsavszármazékok előállítására

29 168875 30 -bifenilil)-2-buténsavamidot, és ezt a keveréket keverés és visszafolyatás közben 3 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a cinkről dekantáljuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, és bepároljuk. Asmara- 5 dékként kapott nyers 2-cián-3-(2-fluor-4-bifenüil)-vajsavamidot további tisztítás nélkül 0,5 g (0,01 mól) káliumhidroxiddal 10 ml etilénglikolban 3 óra hosszat 160° fürdőhőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket a 24. példa szerint feldolgoz- 10 zuk. így 0,68 g (az elméleti 27%-a) 3-(2-fluor-4--bifenilil)-vajsav-ciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja acetonból átkristályosítva 173—174°. A szabaddá tett só olvadáspontja petroléter-ciklohexán-elegyből átkristályosítva 96-97°. 15 28. példa 3-(2-Fluor-4-bifenilil)-vajsav 20 6,18 g (0,02 mól) 2-ciano-3-(2-fluor-4-bifenilil)-2--buténsav-etilésztert 50 ml 1 :1 arányú benzol-metanol elegyben 0,5 g platina(IV)-oxid hozzáadásával szobahőmérsékleten, 2, att nyomáson hidrogénezünk. A számított hidrogénmennyiség fel- 25 vétele után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékként kapott terméket vákuumban desztillálva színtelen folyadékként 2-ciano-3-(2-fluor-4-bifenilil)-vaj sav-etilésztert kapunk. Forráspontja 30 0,3 Torr nyomáson 177-181°. Ezt a terméket 25 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 38 ml 2n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és rövid ideig 40°-on melegítjük, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk.' Ezután vizet adunk 35 hozzá, és híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, dietiléterben oldjuk, az oldatot szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyers 2-ciano-3-(2-fluor-4-bifenilü)-vaj savat olvadáspontja feletti hőmérsékleten annyi ideig me- 40 legítjük, amíg széndioxid fejlődik. A részben kristályos, nyers 3-(2-fluor-4-bifenilil)-butironitrilből álló maradékot 30 ml etilénglikolban 2,24 g (0,040 mól) káliumhidroxid hozzáadása után keverés közben 3 óra hosszat 160°-on melegítjük. 45 Ezután a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, dietiléterrel extraháljuk, és az éteres oldatot elöntjük. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot dietiléterben oldjuk, a kapott oldatot aktív szénen átszűrjük, és az oldószert ledesztillál- 50 juk. így 28% kitermeléssel 1,45 g 3-(2-fluor-4-bifenilil)-vajsavat kapunk. Ciklohexán-petroléter-elegyből átkristályosítva olvadáspontja 96-97°. 55 29. példa 3-(2-Fluor4-bifenilil)-vajsav a)4,4-Dimetü-2-[2-(2-fluor-4-bifenilü)- 60 -1 -propil]-2-oxazolin Keverővel, csepegtető tölcsérrel és alacsony hőmérsékletet mérő hőmérővel felszerelt háromnyakú 1 literes lombikba 150 ml vízmentes dieíilétert 65 töltünk. A készüléket megtöltjük víz-, oxigén- és szénsavmentes nitrogénnel, és a további műveletek közben is nitrogént vezetünk be. Közvetlenül a lombikba bevagdalunk 2,29 g (0,33 mól) lítiumot, keverés közben becsepegtetünk 41,0 g (0,299 mól) a csepegtető tölcsérben levő n-butilbromidnak 80 ml dietiléterrel készült oldatából 30 cseppet, és a lombik tartalmát -30° és -40° közötti hőmérsékletű szilárd széndioxid-metanol fürdőben -10°-on hűtjük. A reakció megindulásakor az oldat kissé megzavarosodik, és a lítium felületén világos foltok jelennek meg. Ekkor a n-butilbromid maradékát egyenletes sebességgel, 30 perc alatt hozzácsepegtetjük, és közben ügyelünk arra, hogy a belső hőmérséklet —10°-on maradjon. A reakciókeveréket keverés közben 90 perc alatt 0°-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten tartva hozzácsepegtetjük 30,4 g (0,302 mól) vízmentes diizopropilaminnak lítiumalamíniumhidridről frissen desztillált 100 ml tetrahidrofuránnnal készült oldatát. A keverést 0°-on 30 percig folytatjuk. Hasonló módon adjuk hozzá ezután 34,0 g (0,30 mól) 2,4,4-trimetil-2-oxazolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és végül 48,2 g (0,173 mól) l-bróm-l-(2-fluor-4-bifenilil)-etán 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a keverést 0°-on 90 percig tovább folytatjuk. A kapott keveréket üveggyapoton szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és 2 kg kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást néhány csepp tömény ammóniát tartalmazó 8 : 2 térfogatarányú benzoletilacetát-eleggyel végezzük, és a kromatográfiai tisztítás előrehaladását vékonyréteg-kromatografiával ellenőrizzük. Az eluátum bepárlásával 25%-os kitermeléssel 13,2 g színtelen, nagyon sűrűn folyó olajat kapunk. b) 3-(2-Fluor-4-bifenilü)-vajsav 2,00 g (6,43 mmól) 4,4-dimetil-2-[(2-fluor-4-bifenilil)-l-propil]-2-oxazolint 20 ml 3n sósavban oldunk, és az oldatot visszafolyatás közben 30 percig melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 100 ml vízzel hígítjuk, és dietiléterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajat petroléterrel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 1 : 1 térfogatarányú petroléter-ciklohexán-elegyből kétszer átkristályosítjuk. Olvadáspontja 96-97°. Kitermelés: 1,15 g az elméleti 69%-a. 30. példa 3-(2-Fluor-4-bifenilil)-vaj sav 1,11g (0,16g-atom) lítiumot 320 ml cseppfolyós ammóniában oldunk, és az oldatot késhegynyi vas(HI)-nitrát-nonahidráttal reagáltatjuk, majd a kapott lítiumamid-szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 18,6 g (0,16 mól) vízmentes terc-butil-15