168866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-származékok előállítására

9 168866 10 2. példa A (XIII) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 5 0,9 g az 1. példa szerint előállított D-a-(4-etoxikarboniloxi-2,3-ciklopenteno-piridin-5-karboxamido)-benzil-penicillint 0,39 g káliumkarbonátnak 9 ml vízzel képezett oldatához adunk és a képződő oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 10 majd a pH-t híg sósavval jegeshűtés közben 2-re állítjuk be. A kiváló kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,6 g D-a-(4-hidro x i - 2,3 - c iklopenteno-piridin-5 -karboxamido)-benzil-penicillint kapunk. A termék jodometriás meghatá- 15 rozás szerint 87%-os tisztaságú. 3. példa 20 A (XIV) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 0,9 g 4-hidroxi-2,3-ciklohexeno-piridin-5-karbon- 25 savhoz (hemihidrát, op.: 285 C°, bomlás) 20 ml diklórmeíánt és 0,9 g trietilamint valamint 10%-os diklórmetános hexán-oldatot (4,4 g) adunk —30 C°-on. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd 2g a-amtao-benzü-penicilhn-trietilaminsót adunk ao hozzá, a kapott oldatot a fenti hőmérsékleten 3 órán át, majd -5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 0,615 g káliumkarbonát, 25 ml víz és 200 ml etilacetát oldatát adjuk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és etil- 35 acetáttal mossuk. A vizes oldat pH-ját híg sósavval jeges hűtés közben 2-re állítjuk be, majd a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,52 g D-a-(4-hidroxi-2,3-ciklohexeno-piridin-5-karboxamido>benzil-penicillint kapunk. A ter- 40 mék tisztasága jodometriás meghatározás szerint 90,5%. 4. példa A (XV) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 1. 2,38 g 3-acetil-4-hidroxi-2-metil-piridin-5-karbonsavhoz 40 ml diklórmetánt és 2,5 g trimetilamint adunk, majd -20C°-on 2,66 g etil-klór-karbonátot adunk hozzá. 15 perc elteltével 5,5 g a-aminobenzil-penicillin trietilaminsónak 25 ml di- 55 klórmetánnal képezett oldatát adjuk hozzá a fenti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 órán át -10 C°-on tartjuk, majd a diklórmetánt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 1,66 g káliumkarbonátnak 100 ml vízzel és 50 ml etilacetáttal w képezett oldatában oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 1-2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd híg sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 65 az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. 5g D-a-(3-acetü-4-mdroxi-2-metil-piridin-5-karboxamido)-benzil-penicillint kapunk. A termék jodometriás titrálás szerint 89%-os tisztaságú. 2. 2,38 g 3-acetil4-hidroxi-2-metil-piridin-5-karbonsavhoz 40 ml diklórmetánt és 2,5 g trietilamint, majd 2,66 g etil-klórkarbonátot adunk -5 C°-on. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 0C° és —5 C° közötti hőmérsékleten a-amino-benzil-penicillin trimetilszilil-észternek diklórmetános oldatához adjuk, ez utóbbi oldatot oly módon állítjuk elő, hogy 1,33 g trimetilklór-szüánt 5,5 g a-amino-benzil-penicillin trietilamin só 30 ml diklórmetánnal képezett oldatához adunk. A kapott elegyet a fenti hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A diklórmetánt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz 70 ml vizet adunk és az elegy pH-ját keverés közben tömény sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló terméket etilacetáttal extraháljuk, az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 1,66 g káliumkarbonát, 70 ml víz és 50 ml etilacetát oldatában oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk és. az 1. bekezdésben leírt módon dolgozzuk fel. A kapott termék az 1. bekezdésben leírt penicillin-származékkal azonos. 5. példa A (XVI) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 0,9 g 4-hidroxi-2,3-ciklohexenö-piridin-54carbonsavhoz 30 ml diklórmetánt és 0,9 g trietilamint adunk -10C°-on, majd ezen a hőmérsékleten 1,22 g pivaloilkloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a fenti hőmérsékleten 1,65 g a-amino-benzil-penicillin-nátriumsót adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd 30 ml hideg vizet és 200 ml etilacetátot adunk hozzá. A vizes fázist 0—5 C°-on elválasztjuk, hideg etilacetáttal mossuk, a pH-t híg sósavval 2-re állítjuk be és hideg etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot hideg vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot éterből kristályosítjuk. 0,8 g D-a-(2,3-ciklohexeno-4-pivaloiloxi-piridin-5-karboxamido)-benzil-penicillint kapunk. A termék jodometriás meghatározás szerint 88,3%-os tisztaságú. 6. példa A (XVII) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 0,9 g 4-hidroxi-2,3-ciklohexeno-piridin-5-karbonsavhoz 40 ml diklórmetánt és 0,9 g trietilamint, majd 0,975 g etilklórkarbonátot adunk -20 C° és 5